http://siclinic.blog57.fc2.com/ 新板橋クリニックからのお知らせブログ、診療案内や、病気のお話など ja http://siclinic.blog57.fc2.com/blog-entry-58.html 治癒切除後の補助化学療法新板橋クリニックVersion 2009.9POINTStage II, Stage IIIA, Stage IIIBの場合、術後の再発予防として補助化学療法が推奨されます。TS-1UFT1. TS-1Stage II/stage III胃癌では、手術単独治療と比較して、手術後にTS-1を1年間服用することで、死亡リスクが32％減少させることが、ACTS-GCで確認されました。ATCS-GC studyにて治癒切除を受けたstage II/stage III胃癌を対象に、TS-1を術後に投与することで、
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Version 2009.9

POINT
Stage II, Stage IIIA, Stage IIIBの場合、術後の再発予防として補助化学療法が推奨されます。

TS-1
UFT

1. TS-1

Stage II/stage III胃癌では、手術単独治療と比較して、手術後にTS-1を1年間服用することで、死亡リスクが32％減少させることが、ACTS-GCで確認されました。

ATCS-GC studyにて治癒切除を受けたstage II/stage III胃癌を対象に、TS-1を術後に投与することで、手術単独よりどの程度再発死亡が減少するかが検討されました。stage II, IIIで胃がん手術を受けた1059人の患者を対象に行なわれました。手術のみの群(530例)と手術後TS-1を1年間服用（80-120 mg/日を4週間投与、2週間休薬を繰り返す）する群（529例）に無作為に割り付け、全生存期間などが比較検討されました。登録終了後1年経過後の中間解析では、TS-1群では、手術単独群と比較して、死亡リスクが32%減少することが明らかになりました。中間解析時の、手術後3年の全生存率は手術単独群で70.1％、TS-1投与群で80.5％でした(p=0.0024)。手術後3年の無再発生存率は、手術単独群で60.1％、TS-1投与群で72.2％でした（再発リスクを38％減少）。

サブセット解析では、stage IIでは、手術後3年の全生存率は、手術単独群で82.1％、TS-1投与群で90.7％（死亡リスクを41％減少）でした。Stage IIIAでは、手術後3年の全生存率は、手術単独群で62％、TS-1投与群で77.4％（死亡リスクを34％減少）、stage IIIBでは、手術単独群で56.6％、TS-1投与群で64.3％でした。Stage II/stage IIIAでは有意に死亡リスクが減少しましたが、stage IIIBでは有意な差が認められませんでした。

別のサブセット解析では、TS-1の服薬コンプライアンスと投与期間別の生存期間が検討されました。服薬コンプライアンス別の解析では、計画投与量（TS-1 80-120 mg/m2, 4週間投与2週間off）と比較して、70％未満の投与量になった群(64例)では、累積生存率が70%以上の群よりおとる傾向にありました。一方、投与期間別の解析では、TS-1を12か月服用できた群では、12か月未満しか服用できなかった群と比較して累積全生存率が良好な傾向にありました。12か月しっかり服用できた群での、計画投与量と実投与量の比率の内訳が不明であり、解釈が難しい内容です。サブセット解析から推測されるのは、副作用で服薬が中途でストップして12か月未満にならないよう注意すること、そのためには副作用のモニターをしっかりおこない、食欲不振や水様性下痢などが悪化した時点で4週間服用にこだわらず中途で休薬すること、副作用が出現しないぎりぎりの投与量や投与期間でコースを設定し、休薬期間をしっかりとって続けること、1コース目や2コース目は、副作用に注意して服薬できる期間や休薬が必要な期間を見定める期間にすることなどです。

ACTS-GCでは、臨床試験であるため残念なことにS-1の1年治療継続率が65.8％であり、副作用のため、TS-1を服用した患者の3分の1が途中で服薬を中止していました。臨床現場でも、治癒切除後の患者に、再発患者と同量の80-120 mg/bodyが4週間投与され、中途で副作用（食欲不振、水様性下痢、脱水など）が出現し投与継続が困難になる症例が多く見られます。繰り返しになりますが、臨床現場での対応は、臨床試験の投与量を杓子定規に投与することではなく、また4週間投与2週間offにこだわることではなく、有効性が示唆されているTS-1をいかに副作用が許容される範囲で、再発予防のために服用してもらうかという点になるでしょう。

2. UFT

pT2, pN1-N2でD2手術により治癒切除(根治度AあるいはB)が得られた進行胃癌を対象に、手術後の再発予防として、1日UFT 360 mg/m2を16ヶ月間服用することで、生存期間と無再発生存期間が手術単独群より改善するかどうかが検討されました(N-SAS-GC)。症例登録が遅延したため、UFT群190例、手術単独群190例で登録が終了されました。適格症例のUFT群93例、手術単独群95例が検討され、最終解析では、手術後UFTを16ヶ月服用すると5年生存率は86.％、手術単独では5年生存率は73.%となり、手術後にUFTを服用することで死亡リスクが52％低下することがわかりました(p=0.0166)。5年無再発生存率は、UFT群で85％、手術単独群は68％で、再発リスクは56％減少しました。

漿膜浸潤陰性のpN1あるいはpN2のstage II/IIIAの進行胃癌の治癒切除後の再発予防治療として、許容される治療と考えられます。

注意が必要なのは、今まで通常、臨床現場で投与されていたUFTの投与量よりも多い量となっていることです。N-SAS-GCでは、UFTは1日360 mg/m2が投与されており、1年治療継続率は60％以下となっています。副作用のため、患者の3分の1以上が服用を中断していることになります。臨床現場での対応は、臨床試験の投与量を杓子定規に投与することではなく、有効性が示唆されているUFTをいかに副作用が許容される範囲で、再発予防のために服用してもらうかという点になるでしょう。

3. 放射線化学療法

INT-0116試験(SWOG 9008)では、切除されたstage IB-IV胃がんを対象にして、術後に補助治療を行わない群(S群)と補助化学放射線療法を行う群(S+CXRT群)を比較する無作為化第III相臨床試験が行われました。603例が登録され、582例が2群に振り分けられS群277例、S+CXRT群282例が解析されました。化学放射線療法は、XRTは45Gy、5-FU/LV療法が施行されました。全生存期間の中央値は、S群で27か月、S+CXRT群で35か月となり有意にS+CXRT群で生存期間が延長していました（p=0.0051）。無病生存期間の中央値は、S群で19か月、S+CXRT群で27か月となり有意にS+CXRT群で延長していました(p<0.0001)。サブセット解析では、D0手術、intestinal type、男性で補助化学放射線療法を行うことで、有意に生存期間が延長していました。
日本とアメリカでは手術の質が違うこと、術後の成績がアメリカと日本では大きく異なることなどが背景にあり、この成績をそのまま受け取ることは難しいと考えられます。また、D0手術例で補助化学放射線療法が有効であるのは、日本で標準のD2手術を行えば切除されているはずの原発巣周囲の遺残がんに対して効果を発揮しているからであると解釈されます。
したがって、D2手術を標準術式としている日本では、化学放射線療法を行う意義はないであろうと考えられています。

4. Magic trial (ASCO 2005 abstract #4001)

切除可能なstage II以上の胃がんあるいは下部1/3の食道腺がんを対象にして、手術単独群(S群)と術前化学療法を試行後、手術を施行し、術後に再度化学療法を行う群(S+C群)で、成績を比較検討する臨床試験が行われました。化学療法はヨーロッパで標準的に施行されているECF療法（epirubicin: 50mg/m2 IV bolus day 1, cisplatin: 60 mg/m2 4-hr infusion day 1, 5-FU: 200 mg/m2/day continuous infusion day 1-21, q3W）で、術前に3サイクル、術後に3サイクル行うプロトコールでした。主要評価項目は生存期間、副次評価項目は無再発生存、治癒切除率などでした。503例が登録され、S+C群250例、S群253例に振り分けられました。胃がんは全体の70％強でした。S群は253例のうち240例に手術が施行され、S+C群では250例中237例が術前に化学療法を施行され、215例（86％）が3サイクルの化学療法を終了しました。250例中219例に手術が施行されました。219例中137例（55％）のみが術後に化学療法を試行され、104例（42％）が3サイクルの化学療法を終了しました。S+C群のプロトコール完遂率はわずか42％でした。
全生存期間の中央値は、S群で20か月、S+C群で24か月となり、S+C群で有意に生存期間が延長していました(HR=0.75, p=0.009)。5年生存率はS群で23％、S+C群で36％でした。
術前・術後に化学療法を行うことで手術単独と比較して生存期間の改善が得られる報告ですが、化学療法のプロトコール完遂率が低いこと、手術後の合併症や死亡率が高いことから手術の質が担保されていないこと、5年生存率が日本と比較してあまりに低いことなど、単純に日本が参考にできる報告ではありません。
日本で主流のTS-1を基本としたプロトコールで、術前・術後化学療法の評価をする必要があります。術後化学療法は、ACTS-GCの結果を参照。

新板橋クリニック ]]> がん治療ナビ 2009-10-25T20:35:56+09:00 新板橋クリニック FC2-BLOG http://siclinic.blog57.fc2.com/blog-entry-69.html 新板橋クリニックFOLFIRI療法についてVERSION 2009.91 解説大腸がんの化学療法で一般的に使用される塩酸イリノテカン(CPT-11)は、強い抗腫瘍効果が認められる一方、白血球減少や下痢などの副作用が現れやすく、時には副作用をコントロールするため減量を行っても、強い下痢や白血球減少が出現することがあります。近年、CPT-11を分解・代謝する酵素の変異・多型などで、副作用の出現しやすい方がいることがわかってきており、投与 新板橋クリニック

FOLFIRI療法について
VERSION 2009.9

1 解説

大腸がんの化学療法で一般的に使用される塩酸イリノテカン(CPT-11)は、強い抗腫瘍効果が認められる一方、白血球減少や下痢などの副作用が現れやすく、時には副作用をコントロールするため減量を行っても、強い下痢や白血球減少が出現することがあります。近年、CPT-11を分解・代謝する酵素の変異・多型などで、副作用の出現しやすい方がいることがわかってきており、投与前に検査をして調べることで副作用予測が可能になってきています。FORFIRI療法に代表されるCPT-11を含んだ化学療法を受ける前には、UGT1A1の遺伝子多型検査を受けることが望ましいと考えられます。

2 CPT-11の薬物動態

CPT-11は肝臓、小腸粘膜においてカルボキシルエステラーゼで分解され、活性化された分解産物SN-38となり、SN-38が抗腫瘍効果をもつ「いわゆるプロドラック」です。SN-38は細胞が増殖するのに必要なDNAの複製に関与するトポイソメラーゼIを阻害することによって、がん細胞の増殖を抑えます。下痢はSN-38の小腸に対する直接的な障害と考えられます。
SN-38は、肝臓でUGT1A1でグルクロン酸抱合を受けて、細胞障害活性をもたない不活化体となり、胆汁と共に腸管に排泄されます。

3 UGT1A1の遺伝子多型と酵素活性

UGT1A1は上記のように、薬剤を不活性化して体の外に排出するための重要な酵素です。UGT1A1には遺伝子多型があり、型の違いによりSN-38がグルクロン酸抱合を受けて不活性化する割合に違いがあることがわかってきました。特定の型の方では、SN-38が不活性化される割合が極端に低いため、強い下痢や白血球減少が起こりやすくなります。UGT1A1*28という型を保有している方は、保有していない方と比較して強い下痢や白血球減少が出現することがしられています。またUGT1A1*28を保有しかつUGT1A1*27(あるいはUGT1A1*6)を保有していても強い副作用が出現します。
2007ASCOの報告(#4023)では、UGT1A1*28の測定をすることで、投与量と血液毒性の危険率に有意な相関が認められ、投与量の多少で血液毒性の出現予測が可能でした。しかし、投与量と下痢の危険率には相関が認められず、投与量の多少では下痢の出現予測が困難でした。

4 治療効果

POINT
●手術不能進行・再発結腸・直腸がんに対して、bolus FU/LV + CPT-11 (IFL)療法は推奨されません。

●術後再発予防化学療法にCPT-11を含んだ化学療法は行うべきではありません（エビデンスがありません）。

●手術不能進行・再発結腸・直腸がんに、初回治療あるいは2nd line治療としてFOLFIRI療法が推奨されます。2次治療では、IRIS療法も推奨されます。

●2次治療あるいは3次治療以降で、CPT-11単独治療あるいはCPT-11 + Cetuximab併用療法が推奨されます。

4-1 5-FU/LV/CPT-11 (FOLFIRI or IFL)

POINT

●手術不能進行・再発結腸・直腸がんの初回治療、2nd line治療ともにFOLFIRI療法が推奨されます。無増悪生存期間の中央値は約8ヶ月程度、全生存期間の中央値は20ヶ月以上になっています。

(A)初回治療(1st line)

(1) FOLFIRI療法、European trial (V303), Lancet 2000; 355: 1041
化学療法歴のない、手術不能進行・再発結腸・直腸癌で、infusional FU/LV/CPT-11療法(FOLFIRI療法)198例とinfusional FU/LV療法187例で、癌に対する効果が比較されました。
FU/LV療法では、奏功率は21.9％、腫瘍増殖開始までの期間の中央値(TTP)は4.4ヶ月、生存期間中央値は14.1ヶ月でした。FOLFIRI療法では、奏功率は34.8％、TTPは6.7ヶ月、生存期間中央値は17.4ヶ月でした。FOLFIRI療法では、FU/LV療法と比較して有意にTTP、MST、RRが改善しました。つまり、初回治療(1st line)として、infusional FU/LV/CPT-11(FOLFIRI療法)の3剤併用療法がFU/LV療法より優れていることがわかりました。

(2) IFL療法、Saltz trial, NEJM 2000; 343: 905
化学療法歴のない、手術不能進行・再発結腸・直腸癌で、bolus FU/LV (mayo regimen)226例、bolus FU/LV/CPT-11 (IFL)231例とCPT-11単独治療226例で、癌に対する効果が比較されました。FU/LV療法では、奏功率は21％、無増悪生存期間中央値は4.3ヶ月、生存期間中央値は12.6ヶ月でした。IFL療法では、奏功率は39％、無増悪生存期間中央値は7ヶ月、生存期間中央値は14.8ヶ月でした。CPT-11単独治療では、奏功率は18％、無増悪生存期間中央値は4.2ヶ月、生存期間中央値は12.0ヶ月でした。IFL療法はFU/LV療法と比較して有意に無増悪生存期間、全生存期間が延長していました。つまり、初回治療(1st line)として、IFL療法がFU/LV療法より優れていることがわかりました。しかし、IFL療法では、毒性が増加することが問題とされました。

(B)2次治療 (2nd line)

(1) FOLFIRI療法、GERCOR C97-3試験
前治療歴のない、手術不能進行・再発結腸・直腸癌を対象に、FOLFOX6療法を1st lineで施行し、2nd lineでFOLFIRI療法を施行するFOLFOX6先行群と、FOLFIRI療法を1st linesで施行し、2nd lineでFOLFOX6療法を施行するFOLFIRI先行群で治療効果を比較しました。FOLFOX6先行群の無増悪生存期間の中央値は、8ヶ月、生存期間の中央値は、20.6ヶ月でした。FOLFIRI先行群の無増悪生存期間の中央値は8.5ヶ月、生存期間の中央値は21.5ヶ月でした。FOLFOX6とFOLFIRI療法のどちらを1st lineに選択しても、治療効果には差がないことがわかりました。
つまり、oxaliplatinを含んだ化学療法に抵抗性を示した、手術不能進行・再発結腸・直腸癌にFOLFIRI療法が2次治療として有効であることがわかりました。

4-2 CPT-11単独療法

(A)2次治療(2nd line)

V301試験（Lancet 1998; 352:1413）でCPT-11とbest supportive care (BSC)を併用した治療と、BSCのみの治療が比較されました。5-FU治療が無効になった、手術不能進行・再発結腸・直腸癌の患者に、BSC単独あるいはBSCとCPT-11併用治療を行い、治療効果を比較する無作為化比較試験が施行されました。BSC群が90例、BSCとCPT-11併用治療群が189例で、1年生存率は、BSC群が14％ 、BSCとCPT-11併用治療群が36％でした。生存期間の中央値は、BSC群が6.5ヶ月、BSCとCPT-11併用治療群が9.2ヶ月でした。BSCとCPT-11併用治療群がBSC群と比較して有意に生存期間が延長しており、5-FUに抵抗性を示した手術不能進行・再発結腸・直腸癌の2次治療にCPT-11が有効であることが証明されました。

サルベージ治療(2nd line or 3rd line)

POINT

●3次治療以降のサルベージ化学療法では、Cetuximab単独治療あるいはCPT-11とCetuximabの併用治療が推奨される。

(1)BOND trial (BOND1試験)
CPT-11あるいはオキサリプラチンを含んだ化学療法で、治療効果の認められなくなった患者（329例）を対象にして、サルベージ治療(2nd line or 3rd line)としてエルビタックス単独治療（111例）あるいはエルビタックスとCPT-11の併用治療（218例）を行い、腫瘍縮小効果が得られるかどうかが検討されました。エルビタックス単独治療（111例）では、10.8%で腫瘍縮小効果(奏功率)が認められ、腫瘍が増殖するまでの期間(TTP)は1.5ヶ月でした。エルビタックスとCPT-11の併用治療（218例）では、22.9%で腫瘍縮小効果が認められ、TTPは4.1ヶ月でした。つまりエルビタックスとCPT-11の併用療法をサルベージ治療として行うと、エルビタックス単独治療より有意に奏功率とTTPが延長することがわかりました。しかし、全生存期間は併用療法で8.6ヶ月、単独療法で6.9ヶ月で有意な延長が得られませんでした。

CPT-11を含んだ化学療法が先行して行われた患者201例では、エルビタックス単独治療（69例）では、14.5％で腫瘍縮小効果が認められ、エルビタックスとCPT-11の併用治療（132例）では、25.8％で腫瘍縮小効果が認められました。一方、CPT-11とオキサリプラチンを含んだ化学療法が先行して行われた患者124例では(3rd line)、エルビタックス単独治療（44例）では、11.4％で腫瘍縮小効果が認められ、エルビタックスとCPT-11の併用治療（80例）では、23.8％で腫瘍縮小効果が認められました。つまり、CPT-11あるいはオキサリプラチンを含んだ化学療法で、治療効果が認められなくなった場合でも、エルビタックスにCPT-11を加えて治療することで、約5人に1人で治療効果が回復することがわかりました。

(2)EGFRを発現した転移性大腸がん138例を対象に、エルビタックスとCPT-11の併用療法を行い、治療効果が得られるかどうかが検討されました。CPT-11を含んだ化学療法で治療効果が認められなくなった患者は138例中74例でした。エルビタックスとCPT-11の併用治療では、腫瘍縮小効果は15％で、CPT-11を含んだ化学療法が先行して行われた74例の患者では、腫瘍縮小効果は12％でした。治療効果の継続した期間は、138例で6.5ヶ月、CPT-11を含んだ化学療法が先行して行われた74例では、6.7ヶ月でした。先行して行われた化学療法の内容に関わらず、エルビタックスとCPT-11の併用療法で、腫瘍増殖を抑えることができる可能性がわかりました。


4-3 TS-1 + CPT-11 (IRIS)

POINT
●切除不能進行・再発結腸・直腸癌の2次治療でFPRFIRI療法とIRIS療法は同等の効果が証明されました。
●簡便性の点から、IRIS療法がより推奨されます。

(A)2次治療(2nd line):FIRIS study

FIRIS study（ESMO 2009, abstract #6012）では、5-FU治療あるいはoxaliplatinを含んだ1次化学療法（1st line）が無効になった、手術不能進行・再発結腸・直腸癌の患者に、TS-1 + CPT-11療法(IRIS)あるいはFOLFIRI療法を行い、治療効果を比較する無作為化比較試験が施行されました。

IRIS群が213例、FOLFIRI群が213例で、primary endpointは無増悪生存期間、secondary endpointsは全生存期間、奏功率、などでした。FIRIS試験はIRIS療法がFOLFIRI療法に対して非劣性であることを証明する試験でした(hazardの上限が1.333以下であれば非劣性)。

1次治療でoxaliplatinを投与された患者は、FOLFIRI群で128例、IRIS群で129例でした。Oxaliplatin未投与患者は、FOLFIRI群で85例、IRIS群で84例でした。

無増悪生存期間の中央値は、IRIS群で5.8か月、FOLFIRI群で5.1か月となりIRIS群の非劣性が証明されました(Hazardの上限1.319、p=0.039)。一方、全生存期間の中央値は、IRIS群で19.5か月、FOLFIRI群で18.2か月となりました。奏功率はIRIS群で18.8％、FOLFIRI群で16.7％でした。

１次治療でのoxaliplatinの投与の有無でサブ解析すると、oxaliplatinの投与がある患者では、無増悪生存期間の中央値は、IRIS群で5.7か月、FOLFIRI群で3.9か月となりIRIS群で良好な結果でした(hazardの上限は1.133)。ところが、oxaliplatinの投与歴がない患者では、無増悪生存期間の中央値は、IRIS群で6.0か月、FOLFIRI群で7.8か月となりIRIS群はFOLFIRI群より悪い結果となりました(hazardの上限2.059)。

現状は、IRIS療法はFOLFIRI療法に対して非劣性が証明されたという解釈になりますが、１次治療でoxaliplatinを投与されていない患者では、IRIS群はFOLFIRI群と比較して悪い傾向にあり、今後の経過と解析をまつ必要があります。



まとめ

●手術不能進行・再発結腸・直腸がんでは、1st line、2nd lineともにFOLRIRI療法が最も推奨される治療法です。IFL療法は、特別な事情がない限りは推奨されません。2次治療あるいは3次治療以降のサルベージ化学療法ではCPT-11単独療法、CPT-11 + Cetuximab併用療法が推奨されます。

●2nd line治療では、FOLFIRI療法とIRIS療法の同等性（IRIS療法の非劣性）がFIRIS試験で示された。今後IRIS療法が簡便性の点から推奨される。

新板橋クリニック ]]> がん治療ナビ 2009-09-29T00:33:35+09:00 新板橋クリニック FC2-BLOG http://siclinic.blog57.fc2.com/blog-entry-71.html すい臓癌化学療法新板橋クリニックVersion 2009.91 背景POINT●発見時にすでに手術不能進行・再発すい臓がんである例が多く、早期発見の困難な病気である。●すい臓癌と診断された患者のおよそ15から20％程度が手術可能な患者である。残りの患者は、診断時にすでに手術不能進行・再発すい臓癌である。2 治療効果の判定POINT●症状改善効果や腫瘍マーカーの低下が治療効果の判定に有用である。測定可能な腫瘍病変の大きさの変化で治療
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Version 2009.9

1 背景

POINT
●発見時にすでに手術不能進行・再発すい臓がんである例が多く、早期発見の困難な病気である。

●すい臓癌と診断された患者のおよそ15から20％程度が手術可能な患者である。残りの患者は、診断時にすでに手術不能進行・再発すい臓癌である。

2 治療効果の判定

POINT
●症状改善効果や腫瘍マーカーの低下が治療効果の判定に有用である。

測定可能な腫瘍病変の大きさの変化で治療効果の判定がなされることが多いが、すい臓癌では、腫瘍の縮小がなくても治療により症状（疼痛や体重減少など）の改善や体調の向上が認められている。米国で、Gemcitabineが承認された際の成績は、腫瘍縮小効果（11％程度）よりも症状改善効果（27％）が評価された。つまり、すい臓癌では、症状や体調の改善効果も評価されることになる。
また、生存期間と腫瘍マーカーのCA19-9の低下が良い相関関係にあると報告されている。治療前値より25％以上CA-19-9が低下した群とそうでない群では、生存期間が9.6ヶ月と4.6ヶ月で2倍以上違うことが報告されている。


3 手術不能進行・再発すい臓癌

POINT

●現在の標準的化学療法では、生存期間の中央値(MOS)は5ヶ月から6ヶ月程度、1年生存率は10から20％程度になっています。

●gemcitabine単独治療が世界の標準治療となっている。

●gemcitabineを含んだ併用化学療法や分子標的治療薬の併用が試みられているが、gemcitabine単独治療に優越性を示す治療は、gemcitabine+Erlotinib併用治療のみである。

●gemcitabine+capecitabineの併用治療はgemcitabine単独治療より優れている可能性がある。

●放射線療法併用化学療法の効果は明らかでない。


3-A 初回治療(1st line)

POINT
●gemcitabine単独治療が世界の標準治療となっている。
●gemcitabineを含んだ併用化学療法や分子標的治療薬の併用が試みられているが、gemcitabine単独治療に優越性を示す治療はgemcitabine + Erlotinib併用治療のみである(約0.5か月)。
●gemcitabine+caoecitabine併用治療はgemcitabine単独治療より優れている可能性がある。
●放射線療法併用化学療法の効果は明らかでない。

3-A-1 単独治療

(1) 5-FU
1950年代からさまざまな臨床試験が行なわれているが、奏効率は10％以下であり、生存期間の中央値は10週から24週程度です。

(2) Gemcitabine
GEM単独の奏効率は6％から11％と報告されています。しかし、米国のPhase II臨床試験では、奏効率は11％でしたが、症状（疼痛や体重減少など）改善効果は27％認められました。そこで、症状改善効果と生存期間を治療効果として評価する第III相臨床試験が行なわれました。126例の患者が、5-FU単独治療とGemcitabine単独治療に振り分けられました。両群の治療で奏効率に差はありませんでしたが、症状改善効果はGEM群で24％、5-FU群で5％でした。1年生存率はGEM群で18％、5-FU群で2％でした。この臨床試験には、批判される部分もありますが、この成績をもとに米国では、GEMが手術不能進行・再発すい臓癌の初回治療（1st line）として承認されました。

(3) Capecitabine
Capecitabine単独治療での奏功率は、7％前後と報告されています。

3-A-2 併用化学療法

Gemcitabineに数多くの薬剤が併用され、Gemcitabine単独治療よりも高い臨床効果（生存期間の延長）を得ることができないか検討されています。しかし、今までのところ、Gemcitabine単独治療より高い効果が確認されている併用治療は、GEM + erlotinib (Tarceva)のみです。Gemcitabine+capecitabine併用療法については、今後の臨床試験の結果をまつ必要があります。

(1) Gemcitabine + 5-FU
3つの第III相臨床試験が報告されていますが、GEM単独治療と比較して生存期間の延長は認められませんでした。

(2) Gemcitabine + capecitabine
1件の第III相臨床試験(ASCO 2005 abstract #4010)では、319例の患者がGEM単独治療(159例)とGEM + capecitabine併用治療(160例)に振り分けられ、生存期間の中央値は、GEM + capecitabine群で8.4ヶ月、GEM群で7.3ヶ月で有意差が認められませんでした。無増悪生存期間の中央値はGEM + capecitabine群で4.8ヶ月、GEM群で4.0ヶ月で同様に有意差が認められませんでした。一方Cunninghamらの報告では、GEM単独群では全生存期間の中央値は6.0か月、GEM + capecitabine群では7.4か月となりました。meta解析の報告を参考にすると、gemcitabine+capecitabine併用治療は、gemcitabine単独治療と比較して上乗せ効果がある可能性が指摘されています。

(3) Gemcitabine + cisplatin
4件の第III相臨床試験が行なわれましたが、GEM + cisplatinとGEM単独群で生存期間に有意差は認められませんでした。

ASCO 2009 abstract #4504では、手術不能進行・転移膵臓がんを対象としたgemcitabine単独治療(G)とgemcitabineとcisplatinの併用療法(GC)の第III相無作為化比較臨床試験(GIP-1試験)が報告されました。主要評価項目は全生存期間(OS)、副次評価項目は無増悪生存期間(PFS)、奏功率などでした。1st line治療として、G群199例、GC群201例が登録され、全生存期間の中央値は、G群8.3か月、GC群は7.2か月、1年生存率はそれぞれ34%, 30.7%となりました(HR: 1.10, p=0.38)。無増悪生存期間の中央値(PFS)は、G群で3.9か月、GC群で3.8か月(HR:0.97, p=0.80)となりました。また奏功率は、G群で10.1%、GC群で12.9％となり、G群とGC群で有意な差はなく、Cisplatinのgemcitabineへの上乗せ効果は否定されました。一方、有害事象では、血液毒性（好中球減少、貧血、血小板減少）は有意にGC群で増加しました。

(4) Gemcitabine + CPT-11
1件の第III相臨床試験で、GEM単独と比較して有意差はありませんでした。

(5) Gemcitabine + oxaliplatin (GEMOX): GERCOR Intergroup trial
GEMOX群とGEM単独群は、奏効率は27％と17％、無増悪生存期間の中央値は5.8ヶ月と3.7ヶ月でしたが、生存期間の中央値は9ヶ月と7.1ヶ月で有意差を認めませんでした。

(6) Gemcitabine + erlotinib: NCIC trial
GEM + erlotinib群とGEM群では、生存期間の中央値は6.4ヶ月と5.9ヶ月、1年生存率は23％と17％でした。2週間程度の生存期間の延長が認められており、erlotinibは欧米でGemcitabineとの併用治療で承認されています。しかし、2週間の延長がどの程度臨床効果として評価されるかは議論のあるところです。

(7) Gemcitabine + bevacizumab
併用群とGEM単独群で有意な差はありませんでした。

(8) Gemcitabine + cutuximab: SWOG 0205
転移性すい臓がんを対象に、gemcitabine単独治療(369例)とGem + cetuximab併用治療(366例)が比較検討されました。GEM群とGEM + Cet併用群を比較すると、奏功率は44%と50%、腫瘍が進行するまでの期間は、1.8か月と2.5か月、全生存期間の中央値は5.9か月と6.4か月となり両群に優位な差は認められませんでした。

(9) Gemcitabine(G) + erlotinib(E) + bevacizumab(B): AViTA study
転移性すい臓がんを対象に、GEM +erlotinibとGEM + erlotinib+BVを比較する第III相臨床試験が行われました。GE群は301例、GEB群306例が登録され無増悪生存期間の中央値は、GE群で3.6か月、GEB群で4.6か月となりGEM + erlotinib+ BV群で有意差をもって無増悪生存期間が延長しました(HR=0.73,p=0.0002)。一方、全生存期間の中央値は、GE群で6.0か月、GEB群で7.1か月となり両群に有意差は認められませんでした。
つまり、Gemcitabine+erlotinib併用療法に更にBevacizumabを上乗せしても効果が得られないことがわかりました。

皮膚症状(rash)をもとにしたサブ解析では、皮膚症状を認めない患者群（214例）では、全生存期間の中央値はGE群4.3か月、GEB群で5.0か月でしたが、grade 1のrashを認めた患者群（211例）では、GE群7.1か月、GEB群7.4か月となりました。Grade 2以上のrashを認めた患者群（182例）では、GE群8.3か月、GEB群で8.4か月となりました。
GE群とGEB群を合わせた場合では、rashを認めない場合、全生存期間の中央値は4.8か月、grade 1では7.4か月、grade 2以上では8.0か月となり、rashを認めた場合有意に生存期間が延長しました。

CRPをもとにしたサブ解析では、CRPが低値（1.4以下）であると生存期間が有意に延長しました。

EGFR阻害剤ではrashの発現と治療効果（奏功率や生存期間の延長）には相関があることがすでに報告されています。CRPについては今後の臨床試験の結果をまつ必要があります。



3-A-3 日本

POINT
●Gemcitabine
●TS-1
の2種類が保険適応になっています。

TS-1の後期第II相臨床試験で奏効率37.5％、生存期間の中央値が8.8ヶ月であったことから、手術不能進行・再発すい臓癌に承認されました

Gemcitabine + TS-1
併用治療で40％以上の奏効率がASCO 2007で報告されましたが、その評価には第III相臨床試験が必要となります。


3-B 2次治療(2nd line)
POINT
●有効な2次治療は認められていません。
●日本では、GEMに抵抗性を示した場合、2次治療としてTS-1もしくはGEM+TS-1治療が行われていますが、明確なエビデンスがあるわけではありません。

(1) CONCO-003
Gemcitabineに抵抗性を示した進行すい臓がんを対象に、2次治療としてFU/LV療法とFU/LV/oxaliplatin療法を比較する臨床試験が行われました。168例の患者が登録され、FU/LV群に91例、FU/LV/Oxaliplatin群に77例が割り付けられ、FU/LV群84例、FU/LV/oxaliplatin群76例が治療をうけ解析されました。無増悪生存期間の中央値はFU/LV群で9週、FU/LV/oxaliplatin群で13週(p=0.012)、全生存期間の中央値は、13週と26週となりました(p=0.014)。
2次治療としてFU/LV/oxaliplatinの可能性が報告されました。

4 補助化学療法

POINT

●術後(R0 or R1)に補助化学療法を行うのが標準治療である。
●術後補助化学療法としてgemcitabineが推奨されます。
●ヨーロッパでは5FU/FA持続静注療法も推奨されています。
●gemcitabineと5FU/FA持続注入療法で有意差はありません。
●術後に補助放射線療法を行うことは推奨されません。

(1) Gemcitabine:CONKO-001
組織学的に通常型すい臓癌と診断された、R0もしくはR1切除を受けた368例の患者が、術後補助化学療法としてGemcitabineの投与を受ける群と手術単独群に振り分けられました。Gemcitabineの投与を受けた群(179例)の無病生存期間の中央値は13.4ヶ月、手術単独群(175例)では6.9ヶ月となり有意差をもって、gemcitabine群で無病生存期間の延長が認められました(p<0.001)。一方、全生存期間の中央値はgemcitabine群で22.8ヶ月、手術単独群では20.2ヶ月となり、gemcitabine群で優位差をもって全生存期間の延長が認められました(p=0.005)。5年生存率はGEM群で21.0％、手術単独群は9.0%となりました。
現状は、CONKO trialの結果をうけて、通常型すい臓がんの手術後の補助化学療法には、Gemcitaibne単独治療が１次治療として推奨されます。

(2) ESPAC adjuvant trial Br J Cancer 2009; 100:246
術後の補助化学療法として5FU/FA持続注入療法を受ける群233例(CT群)と手術単独群225例(S群)が比較されました。2年生存率、5年生存率は、CT群で49％と24％、S群で37％と14％となり、有意にCT群で生存が延長していました(HR: 0.68, p=0.001)。

(3) Gemciabine vs 5FU/FA持続注入療法　ESPAC-3 (v2) ASCO 2009 abstract # 4505
すい臓がん切除後(R0 or R1)の標準的補助療法とされている、gemcitabineと5FU/FA療法を比較する臨床試験が行われました。R0あるいはR1手術を受けた膵臓がん患者を対象として、術後の補助化学療法にgemcitabine（G群）あるいは5FU/FA持続注入療法(FU/FA群)が施行されました。G群537例とFU/FA群551例を比較すると、G群で血液毒性が有意に多く、FU/FA群で有意に消化器系症状（吐き気、下痢）が多く認めました。
全生存期間の中央値は、G群で23.8か月、FU/FA群で23か月となり有意差は認めませんでした(HR: 0.94, p=0.39)。無再発生存期間の中央値は、G群で14.3か月、FU/FA群で14.1か月となり有意差を認めませんでした(HR: 0.95, p=0.44)。

(4) 放射線化学療法　ESPAC-1試験 NEJM 2004; 350:1200
R0あるいはR1手術を受けた膵臓がん患者に、術後補助療法として、無治療、化学療法(5-FU/FA持続注入療法:CT)、化学放射線療法(CRT)、化学放射線療法後に化学療法を続ける(CRT→CT)群を比較する2x2デザインの試験が行われました。CRT群145例と非CRT群144例を比較して、2年生存率と5年生存率は、CRT群で28.5％、10.0％、非CRT群で41.4％、19.6％となり放射線療法を併用することの優越性は否定されました(HR: 1.28, p=0.053)。
一方、術後化学療法群147例(CT)と手術単独群142例(no CT)を比較すると、2年生存率、5年生存率と全生存期間の中央値は、CT群で39.7％、21.1％と19.7カ月、no CT群で30％、8.4％と14カ月となり、有意にCT群が生存率が向上しました(HR: 0.71, p=0.009)。

(5) 術後補助化学療法のまとめ
術後に化学療法を行うのが標準治療である。手術単独群(S)と術後化学療法(S+C)を比較すると、全生存期間の中央値と5年生存率は、
ESPAC-1では、S群は14か月と8.4％、S+C群は19.7か月と21.1％
CONKO 01では、S群は20.2か月と11.5％、S+C群は22.8か月と22.5％
ESPAC-3では、FU/FAはS+C群で23.0か月と20％
ESPAC-3では、gemcitabineはS+C群で23.6か月と22％
となります。
術後化学療法群は、FU/FA持続注入療法あるいはGemでほぼ一定した結果が出ていることがわかります。全生存期間の中央値はおよそ23か月程度、5年生存率は20から22％程度です。

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]]> がん治療ナビ 2009-09-23T17:45:53+09:00 新板橋クリニック FC2-BLOG http://siclinic.blog57.fc2.com/blog-entry-80.html 他の分子標的治療薬について新板橋クリニックVersion 2009.9POINT●Sorafenibと同等の効果を証明した分子標的治療薬はないVEGFを標的とする治療SUTENT（スーテント）(1)phase II study手術不能な肝細胞がん患者37例を対象に、1日50 mgのSUTENT(スーテント)を4週間連日服用し2週間休薬するスケジュールで治療効果を検討する第II相臨床試験が行われた。1例で腫瘍の縮小が認められ39％の患者に安定状態が認められた。(2)Phase II study 他の分子標的治療薬について
新板橋クリニック
Version 2009.9

POINT
●Sorafenibと同等の効果を証明した分子標的治療薬はない

VEGFを標的とする治療

SUTENT（スーテント）
(1)phase II study
手術不能な肝細胞がん患者37例を対象に、1日50 mgのSUTENT(スーテント)を4週間連日服用し2週間休薬するスケジュールで治療効果を検討する第II相臨床試験が行われた。1例で腫瘍の縮小が認められ39％の患者に安定状態が認められた。

(2)Phase II study
手術不能な肝細胞がん患者34例を対象に、1日37.5mgのSUTENT(スーテント)を4週間連日服用し2週間休薬するスケジュールで治療効果を検討する第II相臨床試験が行われた。1例で腫瘍の縮小が認められ16例の患者に安定状態が認められた。

(3)SAKK 77/06 and SASL 23, ASCO 2009 #4591
前治療歴のない手術不能な肝細胞がん患者45例を対象に、1日37.5mgのSUTENT(スーテント)を連日服用するスケジュールで治療効果を検討する第II相臨床試験が行われました。1例で画像上腫瘍の消失が認められ、18例の患者に安定状態が認められました。全生存期間の中央値は9.3か月、無増悪生存期間の中央値は2.8か月となりました。また、12週間以上無増悪生存が継続した症例が45例中17例（independent reviewにて）で認められました。

上記の3つの第II相臨床試験の結果から、SUTENTが有望な治療となる可能性が推察されます。



Bevacizumab(avastin)

(1)Phase II study
肝臓外転移をもたない進行肝細胞がん46例を対象に、アバスチン5 mg/kgあるいは10 mg/kgが2週に1回投与されました。奏功率は13％（6例）、無増悪生存期間の中央値は6.9か月でした。

(2)Phase II study:GEMOX
GemcitabineとoxaliplatinとBVを併用する化学療法が施行されました。30例の患者が登録され、奏功率は20％、全生存期間の中央値は9.6か月でした。

(3)Bevacizumab+erlotinib:ASCO 2009 #4585
韓国で第2相臨床試験が行われており、51例が登録され中間報告では奏功率5.9％、腫瘍制御率は45.1％でした。
EGFRの発現やKRASの変異の有無は調べられていません。


Brivanib

(1) Phase II study: ASCO 2009
手術不能進行あるいは転移性肝細胞がんを対象にbrivanibの第2相臨床試験の中間結果が報告されました。B型あるいはC型肝炎ウイルス陽性でAFP400以上の患者が96例登録され、前治療なしが55例(コホートA群)、brivanib以外のVEGF阻害剤を投与された後の患者が41例(コホートB群)でした。コホートB群の41例中38例はsorafenibが投与されていました。
アジア人はA群で64％、B群で67％、HBVはA群で53％、B群で65％、HCVはA群で22％、B群で17％（ウイルス陽性はA群で85％、B群で82％）でした。また、肝臓外転移はA群で76％、B群で78％でした。

中間成績では、50％以上AFPが低下した例は、コホートA群で49％、コホートB群で43％、奏功率はそれぞれ5％と2％でした。腫瘍増殖制御率(SD+PR)は、A群で47％、B群で53％でした。腫瘍が増殖するまでの期間(TTP)の中央値は、A群で2.8か月、B群で1.4か月となりました。全生存期間の中央値は、A群で10か月、B群で9.8か月でした。

以上の中間成績からは、brivanibは初回治療、sorafenib後の2次治療どちらにも有望であるとわかりました。


EGFRを標的とする治療

Erlotinib(Tarceva)

(1)Phase II study
手術不能あるいは転移性肝細胞がん38例を対象に、Erlotinibが投与され、6か月間安定状態となった患者が12例（32％）に認められた。

(2)Phase II study
未治療の手術不能進行肝細胞がん40例を対象に、1日150 mgのErlotinibが投与されました。17例で安定状態が認められましたが、縮小は0例でした。生存期間の中央値は11か月でした。

Lapatinib(Tykerb)

(1)Phase II study
手術不能進行肝細胞がん患者26例を対象に、lapatinibが1日1500 mg、4週間連日投与された。8例(31%)が安定状態となった。

新板橋クリニック ]]> がん治療ナビ 2009-09-23T17:22:26+09:00 新板橋クリニック FC2-BLOG http://siclinic.blog57.fc2.com/blog-entry-30.html NEXAVAR&reg;(Sorafenib)のついて新板橋クリニックVersion 2009.91. 概説POINT●VEGF受容体を阻害する作用があります。●KIT蛋白の働きを阻害する作用があります。●マルチキナーゼ阻害剤です。Nexavar&reg;は、腫瘍細胞が活発に増殖するのに必要な「増殖信号」が、細胞の外部から内部に伝わらないようにする薬剤です。腫瘍細胞の表面には、増殖信号を受け取る「受容体」と呼ばれる受け皿があり、増殖信号が受容体に入ると、受容体か 新板橋クリニック
Version 2009.9

1. 概説
POINT
●VEGF受容体を阻害する作用があります。
●KIT蛋白の働きを阻害する作用があります。
●マルチキナーゼ阻害剤です。

Nexavar®は、腫瘍細胞が活発に増殖するのに必要な「増殖信号」が、細胞の外部から内部に伝わらないようにする薬剤です。腫瘍細胞の表面には、増殖信号を受け取る「受容体」と呼ばれる受け皿があり、増殖信号が受容体に入ると、受容体から細胞の内部まで増殖信号が伝わっていきます。受容体から細胞内部まで増殖信号が伝わる時には、チロシンキナーゼ(tyrosine kinase)と呼ばれる物質が必要であり、Nexavar®はチロシンキナーゼの働きを邪魔することで、増殖信号が細胞の内部まで伝わらないようにします。また、腫瘍細胞周囲の血管新生を抑制することで、がんの増殖を抑えます。

Nexavar®は、「細胞増殖」・「血管新生」・「腫瘍細胞の浸潤・転移」に関わる受容体のチロシンキナーゼを邪魔する（阻害する）薬剤です。Nexavar®で阻害される受容体は、細胞内RAFキナーゼ、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR-1、PDGFR-b、KIT、FLT-3です。

2. 血液中の動態

Nexavar®は錠剤です。服薬すると血中濃度が最高に達するのは、約3時間後になります。血液中では、主として（99%以上）アルブミンと結合しており、肝臓のcytochrome P450 (CYP3A4)とUGT1A9で分解・代謝されます。Nexavar®の代謝産物の約77%は糞便中から排出され、約19%が尿中から排出されます。Nexavar®を服薬すると、半減期は25から48時間です。高脂肪食の摂取と同時にNexavar®を服用すると吸収が約30%低下するので、脂肪食の後の服用は避けるべきです。
腎機能低下のある患者では、Nexavar®の代謝がどの程度影響を受けるかどうかのデータは今のところありません。Child-Pugh AあるいはBの患者では、Nexavar®は減量の必要はありません。Child-Pugh Cの患者では、Nexavar®の代謝がどの程度影響を受けるかどうかのデータは今のところありません。

CYP3A4の働きを抑制する薬剤(CYP3A4 Inhibitors)と一緒にNexavar®を投与する時は、Nexavar®の血中濃度が上昇する可能性があるため、薬剤を減量あるいは、投与期間を短縮する必要があります。一方、CYP3A4の働きを亢進させる薬剤(CYP3A4 Inducers)と一緒にNexavar®を投与する時は、Nexavar ®の血中濃度が減少する可能性があるため、薬剤の増量あるいは投与期間を延長する必要があります。

3. 投与方法

Oral: 400 mg twice daily
Nexavar®は1錠200 mgの錠剤です。朝と夕方の2回服用します。食前の1時間前あるいは食後2時間（空腹時）したら服用します。


4. 治療効果

Hepatocellular carcinoma (HCC):肝細胞がん

POINT

●奏功率は数%です。
●無増悪生存期間と全生存期間の延長が期待できます。
●アジア人あるいは西洋人を対象とした臨床試験でNexavarの効果が証明されました
●Child-Pugh AあるいはBの患者で投与します。Child-pugh Cの患者での投与は慎重になる必要があります。
●肉眼的脈管浸潤、肝外転移、体調(PS)にかかわらず、効果が認められます。

(1) EORTC-NCI-AACR syumposium (2006)
肝機能がChild-Pugh AあるいはBの肝細胞がん(HCC)の患者27例を対象にNexavar®が投与されました。25例の患者で解析が行われ、1例(4%)で部分緩寛、21例(84%)で安定状態、3例でがんが進行しました。平均無増悪期間(median PFS)は4.9ヶ月、平均生存期間(median OS)は15.6ヶ月でした。

(2) phase II trial
Child AあるいはBの肝機能である、137例の肝細胞がん(HCC)の患者を対象に、Nexavar®が投与されました。137例は化学療法が未施行であり手術不能な状態でした。1日800 mgのNexavarが投与され、3例でがんの縮小を認め、46例（34%）に安定状態が認められました。平均無増悪期間(median PFS)は5.5ヶ月、平均生存期間(median OS)は9.2ヶ月でした。

(3) SHARP試験
進行肝細胞癌患者にSorafenibを投与すると、プラセボ群と比較して生存期間を延長させるかどうかを調べる、無作為化第III相臨床試験（SHARP試験）の結果がASCO 2007で報告されました。
SHARP試験は602人のChild Aの未治療の進行肝細胞癌患者を対象に実施されました。Sorafenib投与群（299人）とプラセボ投与群（303人）に分けられ、Sorafenib群には1日800 mgのSofanfenibが投与されました。
試験の結果、全生存期間中央値は、プラセボ群が7.9カ月だったのに対して、Sorafenib投与群は10.7カ月と延長されました（ハザード比は0.69、p=0.00058）。つまり死亡リスクを31％低下させ、生存期間を44％延長することがわかりました。また、腫瘍が増殖するまでの期間は、プラセボ群が2.8カ月、Sorafenib投与群は5.5カ月と延長されました（ハザード比が0.58）。つまり腫瘍増殖のリスクを42％低下させ、腫瘍増殖までの期間を73％延長させることがわかりました。奏功率は7例（2%）でした。
以上のことから、Sorafenibが、進行肝細胞癌の患者の生存期間を延長させる有効な薬剤であることがわかりました。

（4）アジア人を対象として第III相試験: ASCO 2009 #4509　AP試験

アジア人が罹患する肝細胞がんでは、西洋人と違いB型肝炎ウイルス感染者の比率が増加することから、西洋人を対象としたSHARP試験ではなく、アジア人を対象としてNexavarの効果を検討する第III相無作為化比較臨床試験が行われました。
Child Aで化学療法を未施行な手術不能肝細胞がん患者226例を対象に1日800 mgのNexavarの投与とプラセボ投与を比較してNexavarの効果が検討されました。肝細胞がんは、門脈腫瘍栓のような門脈浸潤が34％程度に認められ、肝臓外病変は69％程度に認められました。肺転移は45～52％に認められ、リンパ節転移が30％強に認められました。B型肝炎ウイルス感染者が70％以上を占めていました。このような患者を対象にして、Nexavar群とプラセボ群を比較すると、全生存期間の中央値は6.5か月と4.2か月（ハザード比0.68、p=0.014）、腫瘍が増悪するまでの生存期間の中央値は2.8か月と1.4か月（ハザード比0.57、p<0.001）となりました。奏功率は3％と1％、病勢コントロール率は35%と16%でした。

SHARP試験とAP試験のサブ解析をおこなうと、SHARP試験のサブ解析では、肉眼的脈管浸潤、肝外転移、体調(PS)によらず、nexavarの投与でプラセボ群と比較して全生存期間の延長が有意に認められました。

AP試験のサブ解析では、肉眼的脈管浸潤、肝外転移が認められない場合、また体調(PS)が1-2の場合ではnexavarの投与でプラセボ群と比較して有意に全生存期間の延長が認められました。一方、AST/ALT値、AFPの値によらず、Nexavarの投与で全生存期間が延長する傾向になりました。特に、AST/ALT値が正常値の3倍以上、AFP値が40異常の場合はNexavarの投与で全生存期間が有意に延長しました。

つまりnexavarは肝機能に関係なく効果が期待できること、肉眼的脈管浸潤（門脈腫瘍栓、肝静脈腫瘍栓など）、肝外転移などでも効果が期待できること、AFP高値例でも効果が期待できることなどがわかってきました。

5. 副作用

(1) 左心不全
Nexavar®を服用した患者で、左心室不全が起こっています。12ヶ月以内に狭心症や心筋梗塞の既往がある方、冠動脈バイパス手術(CABG)を受けた方、慢性心不全のある方は、Nexavar®の服用は慎重にするべきです。服用前と服用中は定期的に心電図、胸部レントゲン検査、心エコー検査を施行する必要があります。

(2) 出血傾向:消化管出血、鼻出血、気道出血、脳出血、など
Nexavar®を服用した8から15%の患者でなんらかの出血が起こっています。上部（胃・十二指腸）や下部消化管（直腸・結腸）の出血や創部からの出血に注意する必要があります。潰瘍の既往がある方や歯科治療、外傷などでは出血に注意します。腫瘍からの出血が報告されており、特に肺転移がある方では、腫瘍からの出血のため血痰・喀血を起こし致命的となる場合も考えられます。肺転移のある方では投与を慎重にする必要があります。

(3) 高血圧
17%の患者で、高血圧が報告されています。一方、プラセボ（偽薬）を服用した患者では1.8%で高血圧が認められました。服用開始から最初の6週間では、特に注意して血圧を測定する必要があります。

(4) 消化器症状
吐き気・嘔吐・胃痛・胃もたれ・胸焼け・腹痛・下痢・便秘などが報告されています。また、Amylaseやlipaseの上昇が報告されています。

(5) 皮膚症状
皮膚の乾燥化、皮膚炎、発疹、かゆみ、ひび割れ、水泡化、色素沈着が手掌、上肢、下肢に出現します（手足症候群）。爪周囲炎や口角炎が報告されています。全身の発疹、吹き出物、脱毛、表皮剥離性皮膚炎が報告されています。

(6) 粘膜障害
口内炎、舌炎、味覚障害が報告されています。

(7) 血栓症
下肢静脈血栓症、肺梗塞の報告があります。

(8) 肝機能障害
AST/ALTの上昇、Bilの上昇、ALPの上昇などが報告されています。

(9) 呼吸器症状
呼吸苦や咳が報告されています。間質性肺障害が報告されています。

(10) 腎機能障害
急性腎不全の報告があります。

(11)　血液毒性
白血球減少、リンパ球減少、好中球減少、血小板減少、貧血が報告されています。

(12) 脱毛
著明な脱毛が報告されています。

(13) 一般的副作用
全身倦怠感
食欲不振
無気力感
うつ症状
浮腫
頭痛
関節痛
筋肉痛
腰痛
脱毛
が報告されています。

(14) 採血
肝機能障害(AST/ALTの上昇)
胆道系酵素(ALP,g-GTP, Bil)の上昇
すい臓酵素(AMY, Lip)の上昇
腎機能(Cre,電解質)の異常
骨髄抑制(白血球、血小板の減少)
貧血
PT-INR （ワルファリン服用時は特に）の異常亢進
が報告されています。

(15) 創傷治癒の遅延
VEGFは創傷治癒に関わることから、Nexavar®の投与で創傷治癒が遅延する可能性があります。しかし詳細なデータは現在のところありません。

* 服薬開始時あるいは休薬後の再開時に、全身倦怠・食欲不振・腹部膨満・腹痛・下痢・全身の痛み・頭痛などが1週間程度起こることがあります。医師と相談しながら服薬を行なってください

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