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骨転移治療の手引き

骨転移治療の手引き
version 2012.01

骨転移に対する「治療の目的」は、

 骨破壊に伴う痛みや骨折などの骨関連症状(skeletal-related events, SREs)を予防すること、

そして

 SRE症状の進行・増悪を遅らせること、

の2点になります。


SREsの予防、そして進行・増悪を遅らせる治療として推奨されるものは、

 ビスフォスフォネート製剤の投与
 RANKL阻害剤

です。

そして、骨関連症状である「痛み」に対して推奨される治療法は、

 放射線照射
 外科的脊髄開放・脊椎固定術
 骨セメント
 ラジオ波焼却療法
 放射性ストロンチウム

などが行われています。




（Ａ）ビスフォスフォネート製剤

(A-1) ZOMETA

概略：

ZOMETA(zoledronic acid)は、さまざまな固形がんの骨転移に対して投与すると、骨転移に伴う骨関連症状（痛みや骨折など）が発症するまでの期間を延長することが証明された製剤です。

●骨転移に対してZOMETAを投与することで、骨関連事象（病的骨折、脊髄圧迫症状、外科治療、放射線治療）の「発生を抑制」できる。また骨関連事象の「発生を遅らせる」ことができる。リスク減少率は約39％である。

●ZOMETAはpamidronateと効果は少なくとも同等である（非劣性）。

エビデンス：

(1) ZOMETA vs placebo（偽薬）

「乳がん」溶骨性骨転移を有する日本女性を対象にランダム化比較試験が行われました。「Skeletal related events (SREs)」は、「病的骨折」、「脊髄圧迫症状」に対して「外科治療」、「放射線治療」が必要になったか否かと定義され、ＳＲＥｓの有無や出現までの期間が評価項目とされました。

ZOMETA 4mgあるいはplaceboのどちらかを4週間ごとに1年間投与し
評価項目の検討が行われました。

ZOMETA群114例とplacebo群113例が比較され、投与期間中の1年間にSREsが発現した割合は、ZOMETA群29.8%、プラセボ群49.6％(p=0.002)で有意にZOMETAの投与でSREsの「頻度は減少」しました。SREsの中で病的骨折はZOMETA群で25.4％、プラセボ群で38.9％でZOMETAは病的骨折の発生を抑制しました。また、SREsの発生までの期間をZOMETAはプラセボと比較して有意に延長させました。

(2) ZOMETA vs pamidronate

欧米でZOMETAのpamidronateに対する「非劣性試験」が行われました。ZOMETA群377例とpamidronate群389例が比較検討され、1つ以上のSREsを経験した症例はZ群で46％、P群で49％で差がなかった。また同一症例の繰り返しおこるSREsをZ群ではP群と比較して20％程度有意に減少させていた。上記からZOMETAのpamidronateに対する非劣性が証明された。

(A-2) Bisphosphonateの副作用

一般的な副作用:

 発熱
 倦怠感
 吐き気
 頭痛
 関節痛

注意するべき副作用:

 骨壊死

歯の治療、特に「抜歯」の後に、下顎骨の壊死(ONJ)が報告されています。ZOMETAの使用前には、歯槽膿漏や虫歯などの治療を済ませておくこと、あるいは使用中には歯科治療、特に抜歯はさけることが必要です。










（Ｂ） RANKL阻害剤

概略：

 RANKL阻害剤は、Zoledronic　Acidと比較して、「非劣性が証明」されています。
 RANKL阻害剤は、多発性骨髄腫を除く「固形がんの骨転移」が適応となります
 最初のSREsの出現をZoledronic　Acidと比較して、遅延させます（非劣性および優越性）

エビデンス：

（1） RANKL阻害剤（XGEVA：denosumab）vs Zoledronic acid

1カ所以上の骨転移を持つ「乳がん患者」2046例を対象にして、RANKL阻害剤（R群）1026例あるいはZoledronic acid（Z群）1020例が投与され、最初のSREが出現するまでの期間が検討されました。SREは、病的骨折、骨あるいは脊髄の圧迫に対する外科手術や放射線治療と定義されました。

R群とZ群を比較すると、SREまでの期間の中央値は、R群では中央値に到達せず、Z群では26.4ヶ月となり、R群で有意に遅延していました（HR= 0.82、p=0.01）。非劣性、優越性ともに証明されました。そして2回目以降のSREのリスクも有意にR群で減少していました（HR= 0.77、p=0.001）。つまり、骨転移を持つ乳がんの患者に対して、RANKL阻害剤は、Zoledronic acidと比較して有意に、最初のSREｓを遅延させることが示されました。一方、R群とZ群で全生存期間に差はありませんでした。

（2） RANKL阻害剤(XGEVA: denosumab) vs Zoledronic acid, JCO 29:1125

1カ所以上の骨転移を持つ「固形がん（乳がんと前立腺がんを除く）患者」1776例を対象にして、RANKL阻害剤（R群）886例あるいはZoledronic acid（Z群）890例が投与され、最初のSREが出現するまでの期間が検討されました。SREは、病的骨折、骨あるいは脊髄の圧迫に対する外科手術や放射線治療と定義されました。

R群とZ群を比較すると、SREまでの期間の中央値は、R群では20.6ヶ月、Z群では16.3ヶ月となり、R群はZ群に対して非劣性であることが証明されました（HR= 0.84、p＜0.001）。しかしR群はZ群に対して優越性を証明できませんでした（p=0.06）。一方、R群とZ群で全生存期間に差はありませんでした。

（3） meta analysis of 3 head to head studies

３つの無作為化第3相臨床試験の結果のメタ解析が報告されました。1カ所以上の骨転移を有する乳がん患者2046例（上記）、前立腺がん患者1901例、そして固形がん患者1776例（上記）を対象としました。

患者はRANKL阻害剤（R群） denosumabを120mg　Q4Wで投与されるか、Zoledronic　Acid（Z群）4mg　Q４W で投与されました。

主要評価項目は、最初のSREsが出現するまでの期間（非劣性）、そして、副次的評価項目は、最初のSREsが出現するまでの期間（優越性）と2回目以降のSREsが出現するまでの期間（優越性）でした。

全体で5723例の患者のうち、R群は2862例、Z群は2861例で、最初のSREsが出現するまでの期間は、R群で27.7ヶ月、Z群で19.4ヶ月となり（R群でZ群と比較して8.3ヶ月遅延）R群が有意に遅延しました（HR= 0.83、p<0.0001、17％のRisk　Reduciton）。非劣性および優越性ともに証明されました。

個別の結果をまとめると、

乳がんでは、R群とZ群を比較すると、最初のSREまでの期間の中央値は、R群では中央値に到達せず、Z群では26.4ヶ月となり、R群で有意に遅延していました（HR= 0.82、p=0.01、18％のRisk　Reduction）。

前立腺がんでは、R群とZ群を比較すると、最初のSREまでの期間の中央値は、R群で有意に遅延していました（HR= 0.82、p=0.008、18％のRisk　Reduction）。

乳がんと前立腺がんを除く固形がんでは、R群とZ群を比較すると、SREまでの期間の中央値は、R群では20.6ヶ月、Z群では16.3ヶ月となり、R群はZ群に対して非劣性であることが証明されました（HR= 0.84、p＜0.001）。そして、R群はZ群に対して優越性が証明されました（HR=0.81,p=0.034）。

新板橋クリニック

肝内胆管癌ガイド

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肝内胆管がん（胆管細胞がん）ガイド

version 2011.05
ＰＯＩＮＴ

 リンパ節転移陽性例の予後はよくありません。
 肝切除術後の組織学的リンパ節転移陽性例は、術後早期に再発を起こします。
 術前検査でリンパ節転移陽性例は、外科手術よりも全身化学療法が優先されます。
 肝切除術後の再発予防に有効な化学療法はありません。
 肝切除術後の再発予防に、がん抗原特異的免疫療法が有効な可能性があります。
 手術不能進行性あるいは転移性がんの化学療法は、gemcitabineやS-1が使用されます。

はじめに

肝内胆管がん（胆管細胞がん）は、治療成績の悪いがんとされています。なぜなら、根治的治癒切除（肉眼的にがんを取りきれた状態）が行われても、高率に再発をきたすこと、そして、再発後の有効とされる治療手段がなかったからです。

近年、外科切除例の詳細な検討から、肝内胆管がんの中で、比較的再発が少なく予後のいいタイプと高率に再発をきたす予後の悪いタイプが明らかになってきました。

原発性肝がん取り扱い規約では、肝内胆管がんは、

 腫瘤形成型
 胆管周囲増殖型
 胆管拡張型

の３つに分類されています。







「リンパ節転移陽性」の場合、治癒切除が行われても、どの型でも「2年以内」に再発をきたしていました。そして、腫瘤形成型と胆管周囲増殖型の合わさった型で、かつリンパ節転移が陽性であった場合は、50%生存期間がおよそ8ヶ月、2年以内にほとんどの方が再発で死亡されていました。

最近、簡便な分類として、末梢型と中枢型に分ける試みがされています。

末梢型は、腫瘍が肝臓の末梢側に形成され、リンパ節転移も少なく外科切除後の成績が良好なタイプです。そして、中枢型は、腫瘍が肝臓の根元（肝門とよびます）付近にあり、脈管に沿って浸潤し、リンパ節転移を起こしやすく、黄疸で発症することが多いタイプです。治癒切除が行われても、高率に再発をおこします。

肝内胆管がんの治療

外科切除が可能であれば、手術が第1選択となります。大動脈リンパ節に転移がある場合は、手術を行わないという考え方が多数をしめていますが、外科切除自体は可能であり、外科切除を行う施設があります。腹膜転移や遠隔転移がある場合は、根治的外科切除の適応はありません。



胆管細胞がん（肝内胆管がん）の治療

術後補助療法

ＰＯＩＮＴ

 再発予防に有効な化学療法はありません。
 再発予防にがん抗原特異的免疫療法が有効な可能性があります。
 「リンパ節転移陽性例」では、がん抗原特異的免疫療法、そして化学療法の集学的治療が強く推奨されます。

「リンパ節転移陰性例」では、治癒切除後は経過観察、がん抗原特異的免疫療法が補助療法として推奨されます。そして、再発抑制効果は証明されていませんが、化学療法が補助療法として行われることがあります。化学療法薬は、TS-1やgemcitabineが使用されています。補助化学療法は、エビデンスがないため、体調や全身状態を考慮して、施行される必要があります。

「リンパ節転移陽性例」や、「肝臓内転移例」では、再発リスクが高いため、がん抗原特異的免疫療法や化学療法を含む集学的治療が補助療法として強く推奨されます。



進行性あるいは転移性肝内胆管がんの治療

ＰＯＩＮＴ

 Gemcitabine + CDDP療法が標準化学療法です
 Gemcitabine単独治療、S-1単独治療も行われています。
 化学療法やがん抗原特異的免疫療法を含む集学的治療が推奨されます。
 肝臓内に限局した病変では、肝動注療法が行われることがあります。

遠隔転移があり手術適応がなかった例、非治癒切除例、再発例では、化学療法とがん抗原特異的免疫療法を含む集学的治療が強く推奨されます。化学療法は、gemcitabine + CDDP療法、gemcitabine単独治療、S-1単独治療などが行われます（胆道がんの治療ガイドを参照）。そして、肝臓内に限局する病変では、肝動注療法が行われることがあります。






新板橋クリニック腫瘍センター