手術不能進行・再発胃がんの化学療法
新板橋クリニック

手術不能進行・再発胃がんの化学療法
Version 2012.01


1 背景

手術不能あるいは転移・再発胃癌の患者では、症状緩和治療単独群の全生存期間の中央値は4か月程度、一方無作為化比較試験あるいはメタアナリシスでの検討では全身化学療法群の全生存期間の中央値は約8か月で、有意に生存が延長することが示されています。つまり、全身化学療法を受けることが推奨されます。

世界的に1st line治療として広くコンセンサスが得られている治療はありません。しかし、日本では２つの第III相無作為化比較臨床試験が発表されたことから、初回治療（1st line）の標準的療法としてTS-1単独治療あるいはTS-1+CDDP治療が推奨されます。

2 1st line (初回化学療法)

2-1 過去

POINT
●FU単独治療、FP(CF)療法などが日本では推奨されていました。
●エビデンスがない状態でTS-1を含んだ化学療法がおこなわれていました。

① 5-FU単独治療
JCOG9205の成績では、5-FU単独治療で奏効率は11.4%、50％生存期間は7.1ヶ月でした。一方、5-FU + CDDP (CF)療法は、奏効率は34.3％でしたが、50％生存期間は7.4ヶ月であり、5-FU単独治療と比較して生存期間の延長は認められませんでした。日本では、5-FU単独治療が、薬剤の効果を調べる比較試験の対象となっていました。

② 5-FU + CDDP (CF)療法
上記のごとく、JCOG9205では、奏効率では5-FU単独治療を上回っているものの、生存期間の延長は認められませんでした。一方、副作用は増加しています。米国では、標準的治療として行われています。

③ ECF
Epirubicin 50 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2, infusional 5-FU 200 mg/m2は、EUでは、1st line治療として汎用されています。奏効率は45％、50％生存期間は8.9ヶ月と報告されています。

④ DCF: Phase III trial, V325試験
5-FU + CDDP + Docetaxelを併用した治療(DCF療法)がCF療法と比較され、奏効率はDCFが37％、CFが25％、腫瘍が増殖するまでの期間はDCFが5.6ヶ月、CFが3.7ヶ月、2年生存率がDCFは18％、CFは9％でした。全生存期間の中央値はDCFが9.2カ月、CFが8.6カ月でした。CF療法を始めて無作為化比較試験で上回った治療法の報告で、DCFは米国のFDAに承認され標準的治療として行われています。

2-2 現在

POINT
● TS-1単独治療が推奨される。
● TS-1+CDDP療法はTS-1単独治療を上回る治療効果が第III相臨床試験で報告されたことから、より推奨される。
● CDDP以外の化学療法薬(CPT-11やtaxaneなど)がTS-1を併用されていますが、その効果についての明確なエビデンスはまだありません。
● Her2陽性胃がん(Her2 2+/FISH陽性あるいはHER2 3+)では、herceptinを併用することが推奨されます。
● BVの上乗せ効果は否定されています。
● CDDPをoxaliplatinで置き換えることを考慮してもいい

日本では、TS-1が保険適応となっており、手術不能進行胃癌あるいは転移・再発胃癌に対してTS-1単独あるいはTS-1 + CDDP（あるいはCPT-11, taxanes）の併用投与が第1選択の治療として広く行われています。2007年のASCOにてTS-1単独治療あるいはTS-1+CDDP併用治療のエビデンスが報告され、今後ますます使用頻度が増すと考えられます。今後の課題は、2nd line以降あるいは、TS-1抵抗性となった症例に対しての治療法の開発になります。

2-2-1 TS-1を含んだ化学療法

(1) TS-1単独治療: JCOG 9912試験、ASCO 2009, abstract #4514
手術不能進行・再発胃がんに対して、初回治療として、5-FU単独治療、CPT-11 + CDDP療法(CP)、S-1単独治療の効果を比較する第III相無作為化比較臨床試験が行なわれました。5-FU単独治療を標準的治療として比較を行い、CP療法の優越性（5-FUより優れた治療であるかどうか）と、TS-1の非劣性(5-FUと比較して劣っていないか？つまり代替として使ってよいか？)が検討されました。
無増悪生存期間は、5-FU単独治療が、2.9ヶ月、CPT-11 + CDDP治療が4.8ヶ月（ハザード比が0.69, p値<0.001）、S-1単独治療が、4.2ヶ月(ハザード比が0.75, P値<0.0001)となり、2つの治療は5-FUと比較して有意に無増悪生存期間が延長していました。全生存期間の中央値は、5-FU単独が10.8ヶ月、CPT-11 + CDDPが12.3ヶ月（ハザード比は0.85、p値は0.05）、S-1単独が、11.4ヶ月（ハザード比は0.83、p値は非劣性として<0.001）となり、CPT-11 + CDDPの優越性は否定されました。S-1の非劣性は証明され、今後、初回治療として、5-FU単独治療と同様にS-1治療が推奨されることがわかりました。また、CPT-11 + CDDP治療は、病気の進行ではなく副作用のため投与を中止する例が30％程度存在するため、初回治療としては、推奨されないことが確認されました。

(2) TS-1 + CDDP療法: SPIRITS 試験
2007 ASCOにて報告されました。手術不能進行・再発胃癌に対して、初回治
療としてS-1単独治療とS-1+CDDP併用治療の効果を比較する第III相無作
為化比較臨床試験が行なわれ、S-1単独治療を標準的治療として、S-1 + CDDP
併用治療の優越性が検討されました。
無増悪生存期間は、S-1単独治療が、4ヶ月、S-1 + CDDP治療が6ヶ月（ハザード比が0.567, p値<0.001）となり、S-1 + CDDP併用治療はS-1単独治療と比較して有意に無増悪生存期間が延長していました。全生存期間の中央値は、S-1単独治療が11ヶ月、S-1 + CDDPが13ヶ月（ハザード比は0.774、p値は0.03）となり、S-1 + CDDP併用治療がS-1単独治療と比較して有意に2カ月間生存期間を延長させることがわかりました。2年生存率は、S-1単独治療が15.3％、S-1 + CDDP併用治療が23.6％でした。中間解析ではありますが、手術不能進行・再発胃癌の初回治療は、S-1 + CDDP治療が推奨されることがわかりました。

2007ASCOで日本から発表された2つの臨床試験の結果から、今後、初回治療は、S-1 + CDDPもしくは、S-1治療が推奨されることが明らかになりました。今まで、S-1を中心とした治療が臨床現場では、汎用されていましたが、エビデンスが作られたことになります。

(3) TS-1 + CPT-11: GC0301/TOP-002 2009 ASCO abstract #4544

2009 ASCOにてfollow upが報告されました。手術不能進行・再発胃がんを対象に、1st line　（初回治療）としてTS-1 + CPT-11あるいはTS-1単独治療を比較する第III相無作為化比較臨床試験が行われました。
中間報告ですが、TS-1単独治療群160例、TS-1 + CPT-11併用治療群155例が解析され、奏功率は単独治療群が26.9%、併用治療群が41.5%で、併用治療群で奏功率が高かったものの(p=0.035)、腫瘍増殖までの期間(TTF)は単独治療群で3.6か月、併用治療群で4.5か月で優位差はありませんでした(p=0.1565)。また、生存期間の中央値(MST)は、単独治療群で10.5か月、併用治療群で12.8か月となり優位差はありませんでした(p=0.5361)。つまり、中間報告の段階では、TS-1 + CPT併用治療はTS-1と比較して優越性を証明できませんでした。
優位差を証明するには、症例数が少ないのではないか（underpower）、2nd line以降でTS-1を含むいろいろな治療が行われており、生存期間の解析に影響を与えているのではないか、follow up期間が短すぎるため生存期間に優位差がでないのではないか、などが現状での問題点とされ、follow upデータの結果が検討されましたが、結論に違いはないようです。

(4) TS-1を使用した他の併用化学療法
TS-1 + paclitaxel
TS-1 + docetaxel

OGSG0402試験：ASCO2010

進行胃がんに対して、初回治療（1st line）で、S-1＋CPT-11療法とS-1+Paclitaxel療法を比較した無作為化第II相臨床試験が行われました。
対象は、組織学的に腺癌と診断された切除不能または測定可能病変のある再発胃がんで、補助化学療法以外の化学療法歴のない症例でした。

S-1+CPT-11群：S-1　80mg/ｍ２/日、21日間投与、CPT-11　80mg/m2、1，15日目投与（5週間毎）
S-1＋Paclitaxel群：S-1 80mg/ｍ２/日、14日間投与、Paclitaxel　50mg/m2、1，8日目投与（3週間毎）

主要評価項目は奏功率、副次的評価項目は無増悪生存期間と全生存期間でした。S-1＋CPT-11群51例、S-1+Paclitaxel群51例が登録され、奏功率は、37.3％と35.3％、無増悪生存期間の中央値は、173日と141日、全生存期間の中央値は、379日と364日でした。いずれも両群間で有意な差はありませんでした。
両群とも、期待奏功率の50％を下回っており、また、全生存期間は、S-1単独療法あるいはS-1+CDDP療法を上回る結果が出ていませんでした。

(5) SC-101試験：ASCO 2008#4533
中国で、進行胃がんに対する第III相無作為化比較臨床試験が行われており、その経過が報告された。手術不能進行・再発胃がんを対象に、TS-1単独治療群(S-1群)、TS-1+CDDP治療群(SP群)、FU+CDDP治療群(FP群)の３つの治療法の効果が比較検討されました。S-1単独群が77例、SP群が74例、FP群が73例で解析が行われ、奏功率はそれぞれ、24.7%、37.8%、19.2%となりSP群はFP群と比較して優位に奏功率が高くなりました(p=0.021)。治療が効かなくなるまでの期間は、S-1群、SP群、FP群でそれぞれ126日、159日、85日となりSP群はFP群と比較して優位に治療が効かなくなるまでの期間が延長していました(p<0.001)。全生存期間の中央値はS-1群、SP群、FP群で、それぞれ267日、433日、309日となりSP群では優位にS-1単独群より生存期間が延長していました(p<0.001)。

以上のことから、S-1+CDDP(SP)療法は、進行胃がんの初回治療としてアジアでは推奨されることがわかりました。

(6) FLAGS試験: JCO 28: 1547

Ajaniらが手術不能進行胃がんを対象に、TS-1+CDDP(CS)療法と5-FU+CDDP(CF)療法を比較する無作為化第III相臨床試験の結果を報告しました。

S-1 50 mg/m2, 2 x/day for 21 days
CDDP at 75 mg/m2 IV on day 1
Repeated every 28 days

Infusional FU at 1000 mg/m2/24 hrs for 120 hrs
CDDP at 100 mg/m2 IV on day 1
Repeated every 28 days

1053例の患者が登録され、1029例の患者がCF群(508例)とCS群(521例)で比較検討されました。主要評価項目は全生存期間、副次評価項目は無増悪生存期間、安全性、奏功率などでした。CSのCFに対する「優越性」を検討することが目的でした。
胃がんの患者は、CS群で84.1%、CF群で82.1%、食道・胃境界がんは、CS群で15.7%、CF群で17.3%でした。

全生存期間の中央値は、CS群で8.6か月、CF群で7.9か月（HR=0.92, p=0.1983）、無増悪生存期間の中央値は、CS群で4.8か月、CF群で5.5か月(p=0.9158)、奏功率はCS群で29.1%、CF群で31.9%となりCS群はCF群と比較して優越性を証明できませんでした。2009 ASCOでは、非劣性解析の結果を報告し(unplanned)、CS療法はCF療法と比較して非劣性であると論じていました。また、びまん型の症例では、全生存期間の中央値はCS群で9.0か月、CF群で7.1か月となり、CS群で有意に延長が認められました(p=0.0413、HR=0.83)。

(7) TS-1 + oxaliplati: G-SOX療法: An of Oncol 2009

Oxaliplatin: 100 mg/m2 on day1
S-1 80 mg/m2 oral on days 1-14
Q3W

第2相臨床試験が報告されました。手術不能進行胃がん、あるいは転移・再発胃がんの患者55例が登録され、51例が解析されました。奏功率は59%、主要制御率は71%、全生存期間の中央値は16.5か月、無増悪生存期間の中央値は6.5か月、1年生存率は71%でした。

(8) TS-1+docetaxel vs S-1 alone:　START試験

手術不能進行胃がんを対象に、TS-1+Docetaxel併用療法とS-1単独療法を比較する無作為化第III相臨床試験の結果が報告されました。

S-1：40mg/m2、BID、ｄ1-14、Docetaxel：40mg/m2、ｄ1、q3w
S-1単独：40mg/m2、d1-28、q6w

主要評価項目は全生存期間、副次的評価項目は無増悪生存期間、奏功率などでした。

639例が登録され、併用治療群が310例、単独治療が313例、割り付けされ治療を受けました。全生存期間の中央値は、併用治療群で390日、単独治療で334日となり、有意差はありませんでした（HR=0.88、p=0.1416）。併用治療群と単独治療で、1年生存率は52.5％と46％、2年生存率は23.7％と20.6％、3年生存率は13％と12.3％でした。

腫瘍が増悪するまでの期間は、併用治療群で161日、単独治療で126日となり、併用治療群で有意に延長していました（HR=0.74、p=0.0004）。

測定可能病変を有する症例の奏功率は、併用治療群で30.3％、単独治療で18.4％となり、有意に併用治療群で上回っていました（p=0.0004）。

サブセット解析では、測定可能病変を有さない進行胃がん例で全生存期間を検討すると、併用治療群は524日、単独治療は350日であり、併用治療群で有意に生存期間が延長していました。（HR=0.674、p=0.0389）。

上記の結果から、S-1+Docetaxelは、S-1単独治療と比較して優越性を証明できませんでした。


(9) TS-1治療のまとめ
日本ではTS-1を中心に治療が行われています。治療効果をまとめると

無増悪生存期間の中央値は、

JCOG9912ではTS-1単独は4.2ヵ月、
SPIRITS試験ではTS-1単独は4ヵ月、TS-1+CDDP(CS)は6ヵ月
GC0301では、TS-1単独は3.6ヶ月、TS-1＋CPT-11は4.5ヶ月
START試験では、TS-1単独は126日（4ヶ月）、TS-1＋Doceは161日（5.3ヶ月）

全生存期間の中央値は、

JCOG9912ではTS-1単独は11.4か月
SPIRITS試験ではTS-1単独は11ヵ月、TS-1+CDDP(CS)は13ヵ月
TOP-002では、TS-1単独は10.5か月、TS-1+CPT-11は12.8か月
STARTでは、TS-1単独は11.0か月、TS-1+Docetaxelは13.0か月

となります。
現状では、TS-1を含んだ化学療法を行うことで、無増悪生存期間は、4から6か月程度、全生存期間は12-13か月程度が見込まれます。


2-2-2 Capecitabineを含んだ化学療法

POINT
●EUではcapecitabineが胃がんに対する経口FU剤として認められています。
●capecitabine + CDDPあるいはcapecitabine + CDDP + epirubicinが欧州では標準的治療として行われています。
● HER2強陽性（Her2 2+かつFISH陽性あるいはHER2 3+）胃がんでは、capecitabine + CDDPにherceptinを併用することが推奨されます。
● BVの上乗せ効果は否定されています。

(1) 海外では、capecitabineは胃がんに対する主たる化学療法薬剤となってきました。２つの臨床試験では、手術不能進行胃癌あるいは転移・再発胃癌を対象に、カペシタビン単独の投与で、奏効率が34％あるいは19％と報告されています。

(2) REAL-2試験と呼ばれる第III相無作為化比較試験が行われました。英国で標準的治療とされるECF療法と比較して非劣性を証明するための試験でした。1002例の進行胃癌の患者を対象にして、ECF療法(epirubicin + cisplatin + infusional 5-FU)、ECF療法のうち5-FUをcapecitabine (625 mg/m2 twice daily)に置き換えた療法(ECX療法)、EOX療法（epirubicin + oxaliplatin + capecitabine）、EOF療法(epirubicin + oxaliplatin + infusional 5-FU)の4つの療法が比較されました。奏効率はECFで41％、EOFで42％、ECXで46％、EOXで48％でした。Capecitabineを含んだECXとEOX群では、5-FUを含んだECFとEOF群と比較して有意に全生存期間の延長が認められました。つまり、infusional 5-FUをcapecitabineに置き換えても、生存期間は劣らないことが証明されました。

(3) 別の、無作為化試験（これも非劣性試験です）では、XP療法(cisplatin + capecitabine)とFP療法( infusional 5-FU + cisplatin)が比較されました。無増悪生存期間(PFS)は、XP療法で5.6ヶ月、FP療法で5.0ヶ月、全生存期間はXP療法で10.5ヶ月、FP療法で9.3ヶ月でした。つまり、この臨床試験でも、infusional 5-FUをcapecitabineに置き換えても効果は劣らないことが証明されました。

以上の2つの臨床試験の結果から、欧州委員会はcapecitabineと白金系抗癌剤の併用療法を進行胃癌のfirst line治療として承認しました。

(4) Capecitabine + docetaxel
３つの第II相臨床試験（無作為化試験ではない）が行なわれ、奏効率は39、40、44％、無増悪生存期間は、4.2ヶ月から5ヶ月、全生存期間は、8.4ヶ月から12ヶ月と報告されています。

(5) 5-FU or capecitabine + cisplatin + herceptin: ToGA trial、ASCO 2009, abstract #4509
HER2陽性でかつ手術不能進行・再発胃がんあるいは胃・食道接合部がんに対して、初回治療として、化学療法単独群(C群)と化学療法とHerceptinを併用する群(C+H群)の効果を比較する第III相無作為化比較臨床試験が行なわれました。C群は5-FUあるいはcapecitabineにcisplatinを併用する治療で、この治療を標準的治療としてC+H群の優越性が比較検討されました。Herceptinは腫瘍の増悪までは投与され、主要評価項目は全生存期間、副次評価項目は、無増悪生存期間、奏功率などでした。患者背景は、両群ともIntestinal typeが約75%、diffuse typeが約9％、mixed typeが約15%の比率で、アジア系が約50%、ヨーロッパ系が約30%の比率でした。胃切除後は約23%、胃がんは80％強、胃・食道接合部がんは20％弱、capecitabineの投与が87％程度でした。

Capecitabine: 1000mg/m2 bid day 1-14 q3W x 6
5-FU: 800 mg/m2/day continuous IV infusion day 1-5 q3W x 6
Cisplatin: 80 mg/m2 q3W x 6
Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose followed by 6 mg/kg q3W until PD

3807例が登録され、HER2陽性は810例(22.1%)でした。810例中584例がC群(290例)とC+H群(294例)に振り分けられました。無増悪生存期間の中央値は、C群が、5.5ヶ月、C+H群が6.7ヶ月（ハザード比が0.71, p値???）となりました。全生存期間の中央値は、C群が11.1ヶ月、C+H群が13.8ヶ月（ハザード比は0.74、p値は0.0046）となり、C+H群の優越性が証明されました。奏功率はC群が34.5％、C+H群は47.3％でした。また、特にHER2 2+/FISH陽性あるいはHER2 3+では、全生存期間の中央値は、C群で11.8カ月、C+H群で16.0カ月(ハザード比0.65、p値???)となり、いわゆるHER2強陽性でHerceptinの併用効果が高いことがわかりました。

(6) capecitabine + cisplatin + bevacizumab: AVAGAST trial、JCO 29:3968

手術不能進行・再発胃がんあるいは胃・食道接合部がんに対して、初回治療として、化学療法単独群(C群)と化学療法とbevacizumab (BV)を併用する群(C+B群)の効果を比較する第III相無作為化比較臨床試験が行なわれました。C群はcapecitabineにcisplatinを併用する治療で、この治療を標準的治療としてC + B群の優越性が比較検討されました。Bevacizumabは腫瘍の増悪までは投与され、主要評価項目は全生存期間、副次評価項目は、無増悪生存期間、奏功率などでした。

774例が登録され、C群は387例、C+B群は387例、アジア、欧州、北中南米がそれぞれ49％、32％、19％でした。 患者背景は、両群ともIntestinal typeが約75%、diffuse typeが約9％、mixed typeが約15%の比率で、アジア系が約50%、ヨーロッパ系が約30%の比率でした。胃切除後は約23%、胃がんは80％強、胃・食道接合部がんは20％弱、capecitabineの投与が87％程度でした。

Capecitabine: 1000mg/m2 bid day 1-14 q3W until PD
Cisplatin: 80 mg/m2 day1 q3W maximum x 6
Bevacizumab: 7.5 mg/kg q3W until PD

774例が登録され、C群は387例とC+B群387例に振り分けられました。無増悪生存期間の中央値は、C群が、5.3ヶ月、C+B群が6.7ヶ月（ハザード比が0.80, p=0.0037）となりました。全生存期間の中央値は、C群が10.1ヶ月、C+B 群が12.1ヶ月（ハザード比は0.87、p値は0.1002）となりました。奏功率はC群が37.4％、C+B群は46％（p=0.0315）でした。無増悪生存期間と奏功率ではC+B群が有意に優れていました。しかし、主要評価項目の全生存期間では、C群とC+B 群で有意差がなく、優越性は証明できませんでした。
サブグループ解析で、2次治療についてみてみると、アジアでは66％、欧州では31％、北中南米では21％が2次治療を受けていました。全生存期間も、BVの併用をすることで、欧州や北中南米では上乗せが高く、アジアでは低い傾向になりました。

2-2-3 他の薬剤

(1) Taxanes (paclitaxel or docetaxel)
単剤での奏効率は15から24％程度と報告されています。TS-1や5’-DFURなどの薬剤との併用療法が試みられています。
日本では、第1選択のTS-1-based chemotherapy、第2選択のCPT-11 + CDDP療法についで、第3選択でtaxanesの単独投与が報告されています。

(2) CPT-11 (irinotecan)
単剤での効果は、16から23％程度と報告されています。TS-1との併用やCDDPとの併用が試みられています。

(3) CPT-11 + CDDP
海外では、CPT-11(65 mg/m2)とCDDP (30 mg/m2)を毎週投与し、4週連続投与したら2週間投与を休止するサイクルの治療を行い、38例の手術不能あるいは転移・再発胃癌の患者で、奏効率は58％、50%生存期間は9ヶ月と報告されています。
日本では、CPT-11 (80 mg/m2)を2週間に1回投与、CDDP (80 mg/m2)を4週間に1回投与する併用療法が行なわれ、奏効率は約50％と報告されました。
CPT-11 + CDDP併用療法は、TS-1-based chemotherapyが第1選択として行なわれた後の、第2選択として日本では広く行なわれています。

JCOG9912: Lancet Oncol 2009; 10: 1063
手術不能進行・再発胃癌を対象に、S-1単独治療と5-FU治療とCPT-11 + CDDP治療の3つの治療法を比較をする無作為化第III相比較臨床試験(JCOG 9912)が報告されました。5日間の持続静脈注入5-FU療法（800 mg/m2、day 1-5、4週間1サイクル）群が234例、S-1単独（80mg/m2/day, day 1-28、6週間1サイクル）群234例、CPT-11 + CDDP療法（CPT-11; 70mg/m2 on days 1 and 15, CDDP; 80mg/m2 on day 1、4週間1サイクル）群236例が登録されました。プライマリーエンドポイントは全生存期間でした。trailの目的は、CPT-11+CDDPの5-FUに対する優越性、S-1の5-FUに対する非劣性を証明することでした。
全生存期間の中央値は、5-FU群で10.8カ月、CPT-11+CDDP群で12.3カ月(HR=0.85, 95% CI 0.70-1.04, p=0.0552)、S-1単独群で11.4カ月(HR=0.83 , 95% CI 0.68-1.01, p=0.0005)でした。S-1が5-FUに対して非劣性(劣っていないこと)であることが証明されました。しかし、CPT-11+CDDPが5-FUと比較して優越性（勝っていること）は証明されませんでした。
治療に抵抗性を示すまでの期間（time to treatment failure: TTF）は、5-FU群で2.3カ月、CPT-11+CDDP群で3.7カ月(HR=0.85, p=0.0430)、S-1単独群で4.0カ月(HR=0.73, p=0.0004)でした。
無増悪生存期間の中央値は、5-FU群で2.9カ月、CPT-11+CDDP群で4.8カ月(HR=0.69, p<0.0001)、S-1単独群で4.2カ月(HR=0.77, p=0.0027)でした。
CPT-11+CDDPは初回治療では、5-FU単独治療に対して、優越性が証明できず、生存期間の有意な延長は認められませんでした。しかし、奏効率は38％認められたことから、標的病変を有する症例やbulky mass（大きな腫瘍）を形成する転移巣に対しては、CPT-11 + CDDP治療は初回治療として考慮してもいいと考えられます。また、diffuse type（低分化腺がんや未分化型腺がん）では、CPT-11+CDDPの治療成績が良好な傾向が認められました。

TS-1ベースの初回治療が無効となった際の2次治療としての、CPT-11 + CDDP治療の優越性を示す臨床試験の結果がまたれます。

(4) FOLFIRI: V306試験

手術不能進行・再発胃がんにたいして、CDDP+FU(CF)療法とFOLFIRI療法を比較する第III相無作為化比較臨床試験が報告されました。FOLFIRI療法群(170例)、CF療法群163例で、無増悪期間は5.0ヶ月と4.2ヶ月、奏効率は31.8％と25.8％、生存期間の中央値は9.0ヶ月と8.7ヶ月となり、FOLFIRI療法がCF療法に対して非劣性（同等であること）が証明されました。
EUでは、FOLFIRI療法が好んで使われるようになってきています。


(5) 5’-DFUR + weekly paclitaxel
TS-1抵抗性の進行再発胃癌に対して、5’-DFUR 600 mg/body/dayで3週間連続投与1週間休止、paclitaxel 70 mg/m2をday 7, 14, 21に投与する併用療法が施行され、2nd line治療として、奏効率は24％と報告されています。
別の報告では、TS-1抵抗性の進行・再発胃癌を対象に、5’-DFUR 600 mg/m2を2週間連続で服用、pacliaxelを80 mg/m2でday 1, 8に投与する併用療法で、奏効率は18.2%、無増悪生存期間(PFS)は119日、生存期間の中央値(MST)は321日でした。

(6) 5’-DFUR + docetaxel
Paclitaxelと同様な成績が報告されています。無作為化比較臨床試験がなされていません。



2-3 腹膜播種性転移

POINT
●腹腔内に留置カテーテルを挿入して薬剤を注入する方法があります。
●温熱療法あるいは温熱化学療法が考慮されます。
●taxane系薬剤が考慮されます。

腹腔内に留置カテーテルを挿入し、繰り返し化学療法を行うことが以前より行われています。明確なエビデンスはありませんが、オプションの治療として考慮されます。近年はtaxane系薬剤が投与されています。

(1) Taxane系薬剤: ASCO 2009 abstract # 4542
腹膜播種性転移を認める手術不能進行胃がん患者を対象にして第2相臨床試験が行われました。S-1 80 mg/m2を2週間投与、paclitaxel (PTX)を20mg/m2にてday 1と8に腹腔内注入、同日にPTX 50 mg/m2を静脈内投与する方法が行われました。40例の患者が登録され、組織学的にdiffuse typeが70%、intestinal typeが30%でした。1年生存率は78%、2年生存率は46%、全生存期間の中央値は22.5か月と報告されました。

（2）JCOG0407試験：ASCO2010　＃4052

1次治療で５−FU系ベースの化学療法が施行され、抵抗性を示した手術不能進行胃がん腹膜転移例を対象として、2次治療で５−FU 療法とWeekly　Paclitaxel療法を比較する無作為化第II相臨床試験が行われました。主要評価項目は、全生存期間でした。

５−FU療法（A群）は、持続静注療法：５−FU 800mg/m2/day day 1-5 every 4 weekまたは、５−FU /MTX時間差療法が施行されました。一方Weekly　Paclitaxel療法（B群）は、Paclitaxel　80mg/m2/day day 1, 8, 15 every 4 weekでした。

A群は49例、B群51例が登録され、前治療でS-1が投与されていた症例は、それぞれ33例と32例、未分化型腺癌が44例と44例、腹水を有する症例は、40例と44例でした。

全生存期間の中央値は、A群で7.7ヶ月、B群で7.7ヶ月（HR= 0.887）、無増悪生存期間の中央値は、A群で2.4ヶ月、B群で3.7ヶ月（HR= 0.568、p=0.004）でした。3次治療以降で、A群の67.3％がWeekly　Paclitaxelを施行されていました。

以上から、1次治療で５−FU系薬剤を投与されて抵抗性を示した胃がん腹膜転移例では、２次治療でWeekly　Paclitaxelが有望な治療である可能性がわかりました。


３　2次治療以降

POINT

 1次治療に抵抗性を示した後、有効性が証明された2次治療は今のところありません。

 1次治療で５−FU系薬剤の投与特にS-1、S-1+CDDP療法が行われた後の、2次治療では、S-1、Paclitaxel、CPT-11などの薬剤が使用される。

 1次治療でS-1を投与した場合、2次治療以降でもS-1を使用するべきかどうか（５−FU　Beyond　Progression）については議論があります。

 2次治療を行うことで、BSCと比較して有意に生存期間が延長することが報告されています

（1）JCOG0407試験：ASCO2010　＃4052

1次治療で５−FU系ベースの化学療法が施行され、抵抗性を示した手術不能進行胃がん腹膜転移例を対象として、2次治療で５−FU 療法とWeekly　Paclitaxel療法を比較する無作為化第II相臨床試験が行われました。主要評価項目は、全生存期間でした。

５−FU療法（A群）は、持続静注療法：５−FU 800mg/m2/day day 1-5 every 4 weekまたは、５−FU /MTX時間差療法が施行されました。一方Weekly　Paclitaxel療法（B群）は、Paclitaxel　80mg/m2/day day 1, 8, 15 every 4 weekでした。

A群は49例、B群51例が登録され、前治療でS-1が投与されていた症例は、それぞれ33例と32例、未分化型腺癌が44例と44例、腹水を有する症例は、40例と44例でした。

全生存期間の中央値は、A群で7.7ヶ月、B群で7.7ヶ月（HR= 0.887）、無増悪生存期間の中央値は、A群で2.4ヶ月、B群で3.7ヶ月（HR= 0.568、p=0.004）でした。3次治療以降で、A群の67.3％がWeekly　Paclitaxelを施行されていました。

以上から、1次治療で５−FU系薬剤を投与されて抵抗性を示した胃がん腹膜転移例では、２次治療でWeekly　Paclitaxelが有望な治療である可能性がわかりました。

(2) 2nd line＋BSC　vs　BSC：ASCO2011

1次治療でFU製剤およびプラチナ系薬剤を含むレジメを受けた進行胃がんを対象に、2次治療を行うか、BSCを行い、２次治療の有用性を検討する第III相臨床試験が行われました。

進行胃がんで、初回治療でFU製剤およびプラチナ系製剤を含むレジメを受けた後、化学療法群あるいはBSC群に振り分けられました。主要評価項目は、全生存期間でした。

2次化学療法群は128例、BSC群は65例が登録され、化学療法の内訳は、CPT-11が62例、Docetaxelが66例でした。

全生存期間は、2次化学療法群が5.1ヶ月、BSC群が3.8ヶ月となり、有意に化学療法群で延長しました（p=0.009）。

この臨床試験からは、2次化学療法を施行することで、BSCと比較して有意に全生存期間が延長することがわかりました。

4 手術前・術後化学療法（Perioperative Chemotherapy）

（1） FENCLCC and FFCD Phase III trial, JCO 29:1715

病理学的に腺癌と確認された、手術可能な下部食道がん、胃・食道接合部がん、噴門部がんを対象に臨床試験がおこなわれました。目的は、手術前・術後化学療法を施行することで、手術単独より全生存期間が延長するかどうかを検討することでした。
化学療法は、
術前にCisplatin 100 mg/m2 day 1, FU 800 mg/m2 for 5 days（28日毎）
２−３サイクル施行し、術後、同様のレジメを3-4サイクル施行する治療でした。

主要評価項目は、全生存期間でした。

224例の患者が登録され、術前・術後化学療法群（C+S群）113例、手術単独群111例に振り分けられました。C+S群は、113例が術前化学療法を施行され、実際に手術を受けた症例は109例で、術後化学療法を受けた症例は、54例でした。S群は111例が登録され、実際に手術を受けた症例は110例でした。

噴門部胃がんは、両群とも全体の約25％で、接合部がんが62-67％、食道がんが9-13％でした。C+S群では、113例中54例のみが術後化学療法を施行されました。

約5.7年の観察期間での解析では、5年生存率はC+S群は38％、S群は24％となり、C+S群で有意に生存期間が延長しました（HR=0.69、p=0.02）。5年無病生存率は、C+S群で34％、S群で19％となり、C+S群で有意に無病生存期間が延長しました（HR= 0.65、p=0.003）。

多変量解析では、生存期間に有意に影響を与える因子は、術前・術後化学療法、噴門部胃がんでした。また、術前化学療法はR0切除率を向上しました。

上記のことから、病理学的に腺癌と確認された、下部食道がん、接合部がん、噴門部胃がんでは、術前・術後化学療法が、全生存期間、無病生存期間、そしてR0切除率を向上することが示されました。

(3) Magic trial (ASCO 2005 abstract #4001)

切除可能なstage II以上の胃がんあるいは下部1/3の食道腺がんを対象にして、手術単独群(S群)と術前化学療法を試行後、手術を施行し、術後に再度化学療法を行う群(S+C群)で、成績を比較検討する臨床試験が行われました。化学療法はヨーロッパで標準的に施行されているECF療法（epirubicin: 50mg/m2 IV bolus day 1, cisplatin: 60 mg/m2 4-hr infusion day 1, 5-FU: 200 mg/m2/day continuous infusion day 1-21, q3W）で、術前に3サイクル、術後に3サイクル行うプロトコールでした。主要評価項目は生存期間、副次評価項目は無再発生存、治癒切除率などでした。503例が登録され、S+C群250例、S群253例に振り分けられました。胃がんは全体の70％強でした。S群は253例のうち240例に手術が施行され、S+C群では250例中237例が術前に化学療法を施行され、215例（86％）が3サイクルの化学療法を終了しました。250例中219例に手術が施行されました。219例中137例（55％）のみが術後に化学療法を試行され、104例（42％）が3サイクルの化学療法を終了しました。S+C群のプロトコール完遂率はわずか42％でした。
全生存期間の中央値は、S群で20か月、S+C群で24か月となり、S+C群で有意に生存期間が延長していました(HR=0.75, p=0.009)。5年生存率はS群で23％、S+C群で36％でした。
術前・術後に化学療法を行うことで手術単独と比較して生存期間の改善が得られる報告ですが、化学療法のプロトコール完遂率が低いこと、手術後の合併症や死亡率が高いことから手術の質が担保されていないこと、5年生存率が日本と比較してあまりに低いことなど、単純に日本が参考にできる報告ではありません。
日本で主流のTS-1を基本としたプロトコールで、術前・術後化学療法の評価をする必要があります。術後化学療法は、補助療法の項を参照。





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