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プロフィール

Author:新板橋クリニック
平成18年4月1日東京都板橋区、都営地下鉄三田線新板橋駅より徒歩1分に、清水公一を院長として、新板橋クリニックを開設いたしました。
消化器・胃腸科、外科を中心に、一般内科、肛門科を診療いたします。生活習慣病(糖尿病、高血圧、高脂血症など)の診療を行い、身近なかかりつけ医(ホームドクター)として、また予防医学にも力を入れ、温かくわかり易い診療で近隣の皆さん方のお役に立てるように努力して参りたいと思っております。
がん治療(早期発見・診断、手術、化学療法、緩和医療)に長く従事していたことから、がん集学的治療を行う腫瘍センター(オンコロジーセンター)を併設いたしました。
また人間ドック、消化器がん専門ドックなどにも力をいれております。
検査設備としては、上部内視鏡検査(咽頭・喉頭・食道・胃・十二指腸)及び下部内視鏡検査(大腸)(いわゆる胃カメラ・大腸カメラ)、レントゲン透視、超音波検査(エコー検査)、心電図等充実させております。
院長や医師の豊富な経験をもとに、近年ご要望の多いセカンドオピニオン等のがん医療相談も予約制で行っておりますのでご相談ください。

医療理念

医者と患者という人間同士が、健康・病気を相談しながら共同で診ていくことを目指します。人を思いやり、安心と満足をもたらし、心身共に幸せにできる医療を目指して行きたいと思っています。

新板橋クリニック

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グリベックとスーテントが無効になった場合
グリベックとスーテントが無効になった場合

新板橋クリニック

グリベックとスーテントが無効になった場合
Version 2012.01

POINT
●exonのどの変異であるかを確認します
●KIT変異や他のマーカーの異常を確認します
●治療効果の再評価をします
●グリベックとスーテントの併用を検討します
●その他の薬剤を検討します
●局所性(IM)耐性あるいは局所性(SUTENT)耐性、あるいは局所性(IM+SUTENT)耐性であれば、耐性を示す腫瘍巣を外科切除することも推奨されます。


解説

3次治療を検討する際は、初回治療と2次治療での腫瘍の反応性をよく見直す必要があります。初回治療でグリベックを投与され、ある程度の期間治療効果が認められた後、後期耐性になった場合は、グリベックの増量が行われています。グリベックの増量にてそれぞれの腫瘍部位が反応(CTでは腫瘍が液状化したか?、縮小したか?PETでは集積が減弱したか?)しているかを見直します。
次にグリベック増量でも抵抗性になった場合、SUTENT(スーテント)の投与が行われています。スーテントの投与ですべての腫瘍部位が反応しているか?一部の部位のみ反応していたのかを見直します。

現在3次治療としては、3つの治療候補がある。
(1) Gleevecの再導入
(2) Gleevec + SUTENT併用療法
(3) その他の薬剤


GISTでは、治療を継続していると、転移・再発巣によって、exonの変異部位が異なり、薬剤への反応性が異なってきます。そのため、まずgleevecの投与で、すべての転移巣が制御されていても、しだいに、2次・3次変異が生じてきて、後期耐性をおこします。しかし、すべての転移・再発巣がgleevec耐性になるとは限らず、gleevecで制御されている部位とgleevecで制御されない部位が混在してきます。

2次治療でSUTENTが投与された場合も同様で、imatinib反応性の部位、SUTENT反応性の部位、imatinibに反応しないがSUTENTに反応する部位、imatinibに反応するがSUTENTに反応しない部位など、腫瘍はヘテロな細胞集団となります。

その場合は、グリベックとスーテントの併用で腫瘍の制御が可能になる場合があります。注意する点は、グリベックとスーテントの標準量の投与では副作用のコントロールが困難であるので、初回治療、2次治療時の副作用を確認し、注意深く投与量や投与期間などスケジュールを決定する必要があります。

グリベック単独で再導入する治療は、上記の理由で、imatinib反応性の部位には有効ですが、imatinib抵抗性の部位には効果がないため、gleevecとSUTENTの併用療法で副作用のコントロールができない症例でのみ検討することが薦められます。

局所性(IM)耐性あるいは局所性(SUTENT)耐性、あるいは局所性(IM+SUTENT)耐性であれば、耐性を示す腫瘍巣を外科切除することも推奨されます。


Gleevec(グリベック)とSUTENT(スーテント)の併用

POINT

●1次治療はgleevec
●後期耐性ではまずgleevecの増量
●gleevecの増量で制御できなければ、あるいは副作用で増量が不可能であれば、SUTENTへ変更
●SUTENTのみで制御できなければgleevecを併用する
●局所性耐性であれば、耐性を示す腫瘍巣を外科切除する

GISTでは、治療を継続していると、転移・再発巣によって、exonの変異部位が異なり、薬剤への反応性が異なってきます。そのため、まずgleevecの投与で、すべての転移巣が制御されていても、しだいに、2次・3次変異が生じてきて、後期耐性をおこします。しかし、すべての転移・再発巣がgleevec耐性になるとは限らず、gleevecで制御されている部位とgleevecで制御されない部位が混在してきます。その場合は、グリベックとスーテントの併用で腫瘍の制御が可能になる場合があります。注意する点は、グリベックとスーテントの標準量の投与では副作用のコントロールが困難であるので、初回治療、2次治療時の副作用を確認し、注意深く投与量や投与期間などスケジュールを決定する必要があります。
局所性(IM)耐性あるいは局所性(SUTENT)耐性、あるいは局所性(IM+SUTENT)耐性であれば、耐性を示す腫瘍巣を外科切除することも推奨されます。
全身性耐性の場合は、3次治療を検討します。

他の薬剤

POINT

●Sorafenib(Nexavar)
●Nirotinib
●Dasatinib
●Masitinib
●everolimus(RAD001)

解説
いくつかの薬剤がgleevec耐性かつSUTENT耐性GISTに対してphase II試験で効果が指摘されている。現在phase III試験が進行中の薬剤があるが、現状ではエビデンスが示された有効な薬剤はない。

(1) Sorafenib (Nexavar) 2011 ASCO #10009

2011 ASCOで、sorafenibの3次治療の結果が報告されました。1次治療としてimatinib(gleevec/glivec)が投与され耐性になった患者あるいは1次治療でimatinib、2次治療でSutentが投与され耐性になった患者を合わせて38例に、3次治療としてsorafenibが投与され効果が検討されました。

1次治療Imatinib(IM)の腫瘍コントロール率は80%以上、無増悪生存期間の中央値は20-24か月、2次治療SUTENT(SU)の腫瘍コントロール率は65%程度、無増悪生存期間の中央値は5.6か月程度です。

3次治療sorafenibは1回400mg経口、1日2回服用で、28日間連日服用で行われました。しかし、約59%の患者で副作用のため減量が行われました。38例中、CRは0%、PRは13%、SDは55%、腫瘍制御率は68%、PD7例32%でした。Exon 11及びexon 9変異の患者療法で腫瘍のコントロールが得られていました。無増悪生存期間の中央値は、IM耐性患者で3.4か月、IM/SU耐性患者で5.2か月でした。全生存期間の中央値は、IM耐性患者で13.6月、IM/SU耐性患者で10.5か月でした。3次治療としてsorafenibが有効な可能性があります。

(2) Nilotinib ASCO 2008 #10523
未成熟なデータですが、2008 ASCOで、nilotinibの3次治療の結果が報告されました。1次治療でimatinib、2次治療でSutentが投与され耐性になった患者42例に、3次治療としてnilotinibが投与され効果が検討されました。
1次治療Imatinib(IM)の腫瘍コントロール率は80%以上、無増悪生存期間の中央値は19-21か月、2次治療SUTENT(SU)の腫瘍コントロール率は7-9%程度、無増悪生存期間の中央値は8.2か月程度です。
Nilotinibは経口のTKIで、KIT, PDGFRα, BCR-ABLを抑制する薬です。
3次治療nilotinibは1回400mg経口、1日2回服用で投与されました。42例中、PRは4例、SDは15例で腫瘍制御率は45%でした。
症例数、観察期間ともに少なく未成熟なデータのため、治療効果について確実なことは言えませんが、3次治療としてnilotinibが有効な可能性があります。

(3) Imatinib + RAD001, ASCO 2008 # 10519
1次治療IM耐性となった患者あるいは1次治療IM耐性で2次治療にも耐性(70%以上はsutent耐性)になった患者に対して、imatinib+RAD001を併用して効果があるかが検討されました。
IM耐性患者28例に、2次治療としてImatinib+RAD001が投与されると、無増悪生存期間の中央値は1.9か月、6か月無増悪生存率は12.7%、SDは35.7%に認めました。
一方、IM耐性かつ2次治療でSUTENTを含む他のTKIを投与され耐性になった患者47例に、3次治療としてImatinib+RAD001が投与されると、無増悪生存期間の中央値は2.5か月、6か月無増悪生存率は20.1%、SDは42.6%に認めました。
症例数、観察期間ともに少なく未成熟なデータのため、治療効果について確実なことは言えませんが、2次治療あるいは3次治療としてimatinibにRAD001を併用することが有効な可能性があります。


(4) Regorafenib ASCO2011

1次治療IM耐性、そして2次治療SU耐性になった患者に対して、Regorafenibが効果があるかが検討されました。
IM/SU耐性患者33例に、3次治療としてRegorafenibが投与されると、6か月無増悪生存率は10.0%、4週間以上SDは64%、PRは9%に認めました。

(5) Dasatinib ASCO2011

1次治療IM耐性、そして2次治療SU耐性になった患者に対して、Dasatinibが効果があるかが検討されました。
IM/SU耐性患者50例に、3次治療としてDasatinibが投与されました。IM耐性が100%、そしてSU耐性が80%でした。Exon11変異は56%、Exon9変異は9%、野生型は31%でした。Choiの効果判定では、PR22%、SD24%、そして腫瘍制御率は46%でした。6ヶ月以上SDは20%、そして、6ヶ月無増悪生存率は20%でした。無増悪生存期間の中央値は1.8ヶ月、全生存期間の中央値は19ヶ月でした。




詳細は
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